Perusakan sel kanker, ilustrasi komputer.
getty
Tumor padat terkenal sulit dikendalikan. Mereka bertahan dan berkembang di dalam tubuh meskipun upaya terbaik untuk mengendalikan mereka—menolak bahkan imunoterapi terbaru seperti penghambat checkpoint PD-1 dan PD-L1. Salah satu cara yang dilakukan peneliti untuk mengatasi masalah ini adalah dengan menonaktifkan pertahanan tumor terhadap sistem kekebalan tubuh. Artikel ini mendeskripsikan salah satu upaya tersebut: sebuah antibodi baru yang dapat menghidupkan kembali respons antitumor pada pasien dengan tumor yang tahan terhadap pengobatan.
Targeting Checkpoints pada Tumor
Pasien dengan tumor padat mungkin ditawari pengobatan yang disebut penghambat checkpoint. Kelas obat antikanker ini menggunakan antibodi untuk membebaskan kemampuan bawaan sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker. Antibodi tersebut menghalangi protein-protein penghambat yang disebut checkpoint imun yang ditemukan di permukaan sel-sel kekebalan tertentu dan sel kanker. Interaksi ini menghidupkan kembali sel T, memungkinkan mereka untuk mengenali dan menyerang sel kanker dengan lebih efektif.
Masalah utama dengan obat-obatan ini adalah resistansi. Dalam kasus ini, penghambat checkpoint mungkin tidak pernah menimbulkan respons pada pasien. Sebagai alternatif, pengobatan tersebut mungkin terbukti bermanfaat pada awalnya tetapi menjadi kurang efektif dari waktu ke waktu. Hal ini dapat terjadi karena perubahan lingkungan tumor, regenerasi protein checkpoint tumor yang berbeda, dan faktor-faktor lainnya. Mengembangkan strategi untuk mengatasi resistansi akan menjadi kunci untuk mengungkap potensi penuh penghambat checkpoint dan meningkatkan hasil bagi pasien yang berjuang melawan tumor padat.
Bagaimana Antibodi Eksperimental Bekerja
Peneliti di Institut Onkologi Vall d’Hebron di Spanyol telah mengembangkan sebuah antibodi yang mungkin menawarkan harapan baru bagi orang yang telah menjalani lebih dari satu pengobatan kanker yang tidak berhasil. Hasil klinis awal menunjukkan bahwa antibodi FS222 mereka dapat menonaktifkan tumor bahkan ketika pilihan antikanker lainnya gagal.
Antibodi ini berfungsi secara berbeda dari antibodi yang ditemukan dalam penghambat checkpoint. Penghambat mengikat hanya pada protein checkpoint, seperti PD-1 yang banyak ditemukan pada sel T putih, atau PD-L1, mitra pengikatnya pada sel tumor. Interaksi ini menghalangi protein lain untuk berinteraksi dengan checkpoint penghambat tersebut.
Sebaliknya, antibodi eksperimental ini bersifat bispesifik; ia mengikat protein pada sel tumor dan pada sel T. Lebih spesifik lagi, ia terikat erat pada protein checkpoint PD-L1 di satu sisi dan pada reseptor ko-stimulator pada sel T di sisi lain. Antibodi ini mencegah interaksi protein checkpoint dan mendorong sel T untuk mengaktifkan dan melawan tumor melalui reseptor ko-stimulator sel T.
Aktivasi selektif sistem kekebalan tubuh terhadap tumor dengan cara ini dapat memberikan manfaat khusus bagi pasien yang gagal dalam terapi penghambatan anti-PD-1. Pengobatan tersebut dapat memberikan hentakan ganda dengan secara bersamaan mengincar molekul mitra PD-1 dan membangkitkan sel T.
Ikatan yang sangat spesifik juga membantu memastikan bahwa aktivasi reseptor ko-stimulator terjadi terutama di mikroenvirotumor di mana checkpoint PD-L1 diekspresikan. Hal ini dapat mengurangi risiko aktivasi kekebalan sistemik dan efek yang tidak diinginkan.
Gambar 1: Mekanisme antibodi eksperimental. Antibodi ini mengandung total empat situs pengikatan—dua mengikat PD-L1 pada sel tumor, sementara dua lainnya mengikat reseptor ko-stimulator 4-1BB pada sel T. [Singkatan: MHC, kompleks histokompatibilitas utama; Ag, antigen; TCR, reseptor sel T; PD-1, protein kematian sel program; PD-L1, ligand kematian program 1]
Access Health International
Keamanan Antibodi Dapat Diterima
Tujuan utama dari uji coba ini adalah untuk menentukan keamanan dan dosis antibodi eksperimental. Sebanyak lebih dari 100 pasien dengan berbagai tumor padat lanjut diikutsertakan dalam studi ini, termasuk melanoma, kanker paru-paru tidak kecil, kanker ovarium, kanker payudara negatif triple dan kanker usus besar. Semua peserta sebelumnya telah menjalani setidaknya satu pengobatan kanker yang tidak berhasil.
Pasien diberi dosis yang semakin tinggi dari antibodi eksperimental setiap tiga atau empat minggu. Pengobatan dihentikan jika kondisi pasien memburuk—misalnya, jika tumor membesar atau menyebar—atau jika antibodi menimbulkan toksisitas yang tidak dapat diterima. Hasil awal ini mencerminkan hasil dari hanya 90 pasien; mereka terpapar antibodi selama rata-rata median 82,5 hari.
Secara keseluruhan, antibodi menunjukkan profil keamanan yang dapat ditangani dan dikelola. Pasien umumnya melaporkan demam dan kurangnya energi dan kekuatan. Pengobatan juga meningkatkan enzim hati dan menurunkan kadar trombosit dan neutrofil, jenis sel darah putih.
Lima pasien mengalami neutropenia febris, kondisi yang parah ditandai dengan demam, jumlah neutrofil yang rendah secara tidak normal, dan risiko infeksi tinggi. Gejala lain yang lebih jarang namun berbahaya termasuk demam dan sindrom pelepasan sitokin, kondisi peradangan yang sering dihasilkan oleh beberapa imunoterapi seperti terapi CAR T.
Hasil Antitumor yang Menjanjikan untuk Melanoma
Selain profil keamanannya, antibodi juga menunjukkan respons antitumor yang menggembirakan. Pengobatan ini menghasilkan tingkat respons keseluruhan hampir 16% di semua jenis tumor dalam studi ini, termasuk kanker ovarium, kanker usus besar, dan kanker payudara. Namun, antibodi menimbulkan respons paling signifikan pada pasien dengan melanoma lanjut.
Melanoma kutan adalah jenis kanker kulit yang umum dan agresif yang dimulai dari sel-sel yang memproduksi pigmen. Penghambat checkpoint anti-PD-1 adalah pilihan pengobatan yang layak bagi orang dengan bentuk lanjut dan menyebar dari kanker ini, tetapi tumor dapat kembali. Dalam uji coba ini, antibodi eksperimental menimbulkan respons pada 60% pasien ini yang sebelumnya telah mencoba penghambat checkpoint PD-1—sebuah peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan jenis tumor lainnya. Selain itu, kanker dikendalikan pada lebih dari 85% dari kelompok ini. Hasil ini memberikan masa depan yang optimis bagi pasien yang mengalami kambuh setelah mencoba penghambat checkpoint.
Melihat ke Depan
Tumor padat menolak banyak pengobatan antikanker dan dapat membuatnya menjadi tidak efektif, seperti penghambat checkpoint. Antibodi eksperimental yang ditampilkan dalam uji coba ini menyediakan solusi baru bagi mereka yang kanker mereka telah kambuh setelah pengobatan, dengan manfaat khusus bagi pasien dengan melanoma lanjut. Akan menarik untuk menyaksikan saat studi terus mengevaluasi efektivitas terapi ini dengan populasi peserta yang lebih besar.
Artikel ini bergabung dengan serangkaian berkembang tentang pengobatan kanker mono, termasuk terapi imun baru seperti terapi CAR T dan penghambat checkpoint. Temukan lebih banyak di www.williamhaseltine.com.