Pada tahun 2018, sebuah tim ilmuwan internasional dari laboratorium di Houston, Kopenhagen, Barcelona dan sekitarnya berhasil mendapatkan spesimen biologis yang menakjubkan: sampel kulit dari mamut berbulu berumur 52.000 tahun yang ditemukan dari permafrost di Siberia. Mereka menguji sampel tersebut dengan teknik percobaan yang inovatif yang mengungkap arsitektur tiga dimensi dari genom mamut tersebut. Hasilnya dipublikasikan pada Kamis dalam jurnal Cell. Hendrik Poinar, seorang ahli genetika evolusi di Universitas McMaster di Kanada, sangat kagum – teknik itu berhasil menangkap geometri asli dari seuntai panjang DNA, suatu prestasi yang belum pernah dicapai sebelumnya dengan sampel DNA kuno. “Ini sungguh indah,” kata Dr. Poinar yang telah mengulas makalah tersebut untuk jurnal tersebut. Metode biasa untuk mengekstrak DNA kuno dari fosil, kata Dr. Poinar, masih “agak “orang gua.” Ini menghasilkan fragmen kode pendek yang terdiri dari alfabet molekular empat huruf: A (adenin), G (guanin), C (sitosin), T (timin). Genom lengkap dari organisme berada di dalam inti sel, dalam untaian DNA panjang tak terfragmentasi yang disebut kromosom. Dan, sangat penting, genom tersebut tiga dimensi; saat genom tersebut melipat dengan kompleksitas fraktalnya, titik-titik kontak looping-nya membantu mengatur aktivitas gen. ” Untuk memiliki struktur arsitektur sebenarnya dari genom, yang menunjukkan pola ekspresi gen, itu adalah level yang sama sekali berbeda,” kata Dr. Poinar. “Ini merupakan jenis fosil baru, kromosom fosil,” kata Erez Lieberman Aiden, anggota tim yang juga merupakan seorang matematikawan terapan, seorang fisikawan biologi, dan ahli genetika dan menjadi direktur Pusat Arsitektur Genom di Baylor College of Medicine di Houston. Secara teknis, dia mencatat, ini adalah fosil non-mineral, atau subfosil, karena belum berubah menjadi batu. Informasi yang diperoleh dari fosil kromosom tersebut tanpa ragu akan membantu rencana “penghidupan kembali” hewan seperti mamut berbulu. Tiga anggota tim peneliti tersebut berada di dewan penasihat ilmiah dari, dan memiliki opsi saham di, Colossal Biosciences, sebuah perusahaan yang berharap menghidupkan kembali mamut, harimau Tasmania, dan dodo. Colossal Biosciences tidak memberikan pendanaan atau dukungan untuk penelitian tersebut. Dan data genomik 3-D juga akan berguna dalam upaya untuk menyelamatkan organisme yang masih ada agar tidak punah. “Mengingat krisis iklim yang kita alami saat ini, ada pertanyaan besar tentang seberapa cepat atau tidak hewan bisa beradaptasi dengan pola pemanasan atau pendinginan,” kata Dr. Poinar. ” Mamut adalah hal yang bagus untuk dipelajari dalam hal itu, karena mereka melakukan perjalanan jarak jauh selama hidupnya dan berurusan dengan berbagai iklim dan lingkungan.” Mendapatkan artefak seperti itu benar-benar keberuntungan ekstrim. “Sungguh misterius bahwa hal-hal seperti ini masih ada,” kata Dr. Aiden. “Mengapa kromosom fosil ini masih tetap ada?” Dalam makalah mereka, peneliti tersebut merujuk pada fisika dan menghipotesiskan bahwa mamut tersebut “mengalami pembekuan-kering secara spontan” di dingin Siberia. Sel-sel bertransisi ke dalam keadaan seperti kaca, yang mencegah pergerakan molekuler dan sehingga mempertahankan bentuk, atau morfologi, kromosom hingga ke loop genomik sebesar 50 nanometer. Ragini Mahajan, seorang mahasiswa doktoral di laboratorium Houston, menemukan istilah “kromogelas.” Dr. Aiden suka menyebutnya “daging kering mamut berbulu.” Studi mamut, yang dibutuhkan satu dekade untuk dilakukan, membangun riset luar biasa oleh Dr. Aiden dan rekan-rekannya pada tahun 2009 dan 2014. Dalam sebuah “karya origami genomik,” pekerjaan sebelumnya memberikan peta lipat tiga dimensi pertama yang beresolusi tinggi dari genom yang terlipat. Dan itu memicu penemuan sebuah teknik yang disebut “Hi-C” (tidak terkait dengan minuman buah, kecuali sebagai maskot laboratorium — Dr. Aiden menyimpan stok kotak-kotak jus di kantor). Teknik tersebut meneliti arsitektur 3-D dari genom lengkap dan menangani masalah yang membingungkan. Sebuah genom seperti buku yang memuat semua informasi genetik organisme; sekuensing DNA mengekstrak dan membaca halaman individu dari buku tersebut, tetapi tanpa nomor halaman. Hi-C menyusun halaman-halaman tersebut dalam urutan. Dr. Aiden ingin tahu apakah protokol ini bisa diterapkan pada spesimen kuno: “paleoHi-C.” Dia mengarahkan pandangannya pada mamut berbulu. Cynthia Pérez Estrada, seorang ahli saraf dan genetika dan anggota tim di laboratorium Houston, melakukan fase awal dari “percobaan gila” yang dipercepat pada Thanksgiving tahun 2016. “Erez mengundang kami makan malam, dan saya mengumpulkan tulang-tulang kalkun dan mulai melakukan percobaan,” kenang Dr. Peréz Estrada. “Pertanyaannya adalah, bisakah kita mengembalikan arsitektur genom dari sampel yang terdegradasi?” Dia menguji segala sesuatu: hewan mati, bingkai kulit di tasnya, sisa makanan teman yang telah membiarkannya membusuk di luar rumah dalam panas Houston yang terik. Setelah Dr. Pérez Estrada merasa agak optimis tentang prospek tersebut, dia mengirim email kepada Love Dalén, seorang ahli genetika di Universitas Stockholm. “Tentang mamut, Love adalah orang yang harus ditemui,” katanya. Dia segera bergabung dengan tim tersebut. Dr. Dalén memperkenalkan para peneliti kepada Thomas Gilbert, direktur Pusat Hologenomika Evolusi di Universitas Kopenhagen. Dr. Gilbert telah lama menyelidiki paleogenomika dari banyak spesies. “Ketika saya mendengar cara kerja Hi-C, saya langsung mengerti bahwa dalam teori itu seharusnya bisa bekerja pada DNA kuno,” katanya. Dengan tujuan yang sama — mamut — dua laboratorium tersebut bergabung. Marcela Sandoval-Velasco, seorang paleogenomikis yang pada saat itu adalah anggota tim di laboratorium Kopenhagen, menghabiskan waktu berjam-jam “menguraikan protokol,” memodifikasi percobaan dalam upaya membuat sampel museum bekerja sama. Dr. Sandoval-Velasco dan Dr. Pérez Estrada berulang kali bertukar kunjungan. Mereka menguji lebah, semut, keledai liar, ikan, potongan tengkorak beruang kutub, sisa auk besar terakhir yang terawetkan. Hampir semuanya gagal. “Tapi meskipun kegagalan ini, dan beberapa keberhasilan, kami belajar sesuatu yang sangat penting,” kata Dr. Pérez Estrada. “Untuk percobaan ini berhasil, sampel harus diawetkan dengan cara yang sangat spesifik.” Dr. Sandoval-Velasco, sekarang di Universitas Meksiko, mencatat bahwa “dengan DNA kuno, 1 persen output sekuensing Anda akan menjadi data dari organisme yang Anda minati. Itu normal. Sembilan puluh sembilan persennya akan menjadi kolam kontaminasi lingkungan, mikroba, dan manusia.” Pada tahun 2019, Dr. Dalén berbagi spesimen dari mamut berbulu yang baru diekskavasi yang dijuluki Chris Waddle, nama seorang pemain bola sepak Inggris yang terkenal karena camboran (meskipun mamut itu jantan). Saat Dr. Sandoval-Velasco mencoba sampel mamut ini, percobaan ini berhasil. Tapi dia tidak tahu sampai data tersebut dianalisis. Ketika pandemi Covid melanda, dia mengunjungi Marc Marti-Renom, seorang genomikis struktural dan anggota tim yang menjalankan Pusat Analisis Genom Nasional di Barcelona. Laboratoriumnya melakukan “pengolahan data komputasi” atas data percobaan tersebut, kata Dr. Marti-Renom. “Tidak ada yang mempercayai bahwa struktur itu bisa ada,” kenang Juan Antonio Rodríguez, seorang peneliti dan anggota tim di Barcelona, sekarang di Universitas Kopenhagen. “Peta genom 3-D pertama yang kami hasilkan tidak bagus, tetapi itu sangat menjanjikan,” katanya. “Jadi, kami hanya menyesuaikan metode di sini dan di sana, dan kemudian eureka, kami mendapatkan peta genom 3-D yang luar biasa.” Beberapa tahun lalu mereka memiliki sinyal 3-D, mereka bisa memeriksa bagaimana genom mamut berusia 52.000 tahun terlipat. Salah satu temuan menakjubkan adalah bahwa fitur klasik dari kromosom modern, pada banyak skala, tetap terlestarikan. Olga Dudchenko, seorang peneliti di laboratorium Houston yang ahli di persilangan fisika terapan, matematika, dan genomika, melakukan keajaiban algoritma selama studi tersebut. Dan untuk perbandingan antara kuno dan modern, dia menyusun genom gajah Asia, spesies yang terancam punah dan kerabat terdekat mamut. (Sampel yang diperlukan disediakan oleh Methai, betina berusia 55 tahun dari kawanan di Kebun Binatang Houston, dan gajah Asia yang telah meninggal di Kebun Binatang San Antonio.) Genom gajah dan mamut sangat mirip: Masing-masing memiliki 28 kromosom – tidak mengejutkan, namun merupakan konfirmasi yang berharga. “Hal ini membuatnya sangat, sangat jelas bahwa kami pasti sudah melakukan ini dengan benar,” kata Dr. Aiden. Ini adalah bukti dasar dari teknologi.” Tapi Dr. Dudchenko mencatat bahwa perbandingan dua genom 3-D tersebut menunjukkan sekitar 800 gen di kulit – 4,1 persen dari total – menunjukkan profil aktivitas yang berbeda. Satu kelas gen yang berbeda berkaitan dengan perkembangan folikel rambut dan regulasi pertumbuhan rambut. “Gen-gen ini memberi kami petunjuk yang berbeda mengenai mengapa mamut berbulu,” kata Dr. Aiden. Bahwa petunjuk-petunjuk ini ada sungguh “tidak masuk akal,” tambahnya. Untuk lebih memahami bagaimana sampel tersebut bisa begitu terjaga dengan baik, para peneliti melihat kepada fisika dan matematika. Dr. Dudchenko menerjemahkan pola lipatan genom mamut ke dalam kurva pengisian ruang dan random walks. Dia mengusulkan model sederhana dan membuktikan teorema yang menggambarkan bagaimana kromosom akan terdegradasi selama milenium – gambaran langka dari kepastian dalam dunia biologi yang kacau. Namun demikian, kata Dr. Aiden, ada “sedikit kekaburan di sekitar teori ini.” “Ada beberapa cara berbeda di mana ini sebenarnya bisa sesuai dengan susunan atom di alam semesta,” katanya, “dan kami tidak tahu 100 persen apa jawabannya.”
