Penyelidik Senior Shinya Yamanaka berpose untuk potret di Laboratorium Yamanaka di Gladstone … [+] Institusi.
INSTITUSI GLADSTONE
Tujuh belas tahun yang lalu, dunia terbangun dengan terobosan ilmiah yang menakjubkan: sebuah tim ilmuwan Jepang, yang dipimpin oleh Shinya Yamanaka, telah mengubah ulang sel-sel kulit agar menyerupai keadaan embrio.
Berita tersebut bergema dengan cepat di seluruh dunia, di halaman depan surat kabar, saat orang-orang menyadari arti penting pencapaian ini: Untuk pertama kalinya, ilmuwan telah memutar kembali waktu perkembangan sel dengan menambahkan empat gen, sekarang disebut “faktor Yamanaka,” untuk mengembalikan sel kulit dewasa kembali ke pluripotensi, keadaan yang dapat memunculkan hampir semua jenis sel di tubuh. Tidak diperlukan embrio dalam proses tersebut.
Saya ingat betapa terpesonanya saya ketika pertama kali mendengar berita itu. Pada pandangan pertama, itu terdengar seperti fiksi ilmiah bagi saya, dan saya tentu saja tidak sepenuhnya menghargai potensi untuk merawat dan kemungkinan menyembuhkan penyakit kala itu.
Saya tidak pernah membayangkan saat itu bahwa saya akan memiliki kehormatan berbicara dengan Prof. Yamanaka sendiri tentang penemuannya, yang membuatnya meraih Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 2012. Dalam wawancara terbaru dari kantornya di Institut Gladstone di San Francisco, ia berbagi wawasan menarik tentang latar belakang karyanya dan pintu-pintu yang mulai terbuka untuk pasien hari ini.
Sejarah dan Etika
Yamanaka pertama kali mendapatkan laboratoriumnya sendiri pada tahun 1999 di Institut Sains dan Teknologi Nara di Jepang. Rekan-rekannya bekerja pada bagaimana mengubah sel-sel punca embrio ke berbagai keadaan khusus, seperti neuron atau sel jantung. Sulit untuk bersaing di ranah tersebut, jadi ia memutuskan untuk mengambil pendekatan yang berlawanan: “Alih-alih melakukan diferensiasi, saya pikir kita harus melakukan de-diferensiasi,” jelasnya. “Jadi alih-alih membuat sel kulit dari sel punca embrio, saya pikir kita harus membuat sel punca seperti embrio dari sel kulit.”
Pada dasarnya sudah mungkin sekali untuk melakukannya, menggunakan teknologi yang sama yang mengkloning Dolly si Domba, disebut pemindahan nuklir sel punca – tetapi ini adalah proses yang menantang. Yamanaka ingin membuat sel punca seperti embrio yang dipersonalisasi lebih mudah dan cepat, mengetahui bahwa hal itu bisa membuka jalan bagi paradigma baru dalam pengobatan medis.
Yamanaka awalnya berpikir bahwa eksperimennya akan membutuhkan 20 atau 30 tahun untuk berhasil, saat timnya menguji kombinasi faktor-faktor berbeda menggunakan uji coba dan kesalahan untuk membalikkan sebuah sel ke pluripotensi. Tetapi setelah enam tahun, mereka menemukan 24 faktor yang berhasil, berulang kali. Eksperimen selanjutnya menunjukkan bahwa tim dapat menyusutkan faktor-faktor yang diperlukan hanya menjadi empat, dan ini bekerja lebih efisien untuk mereprogram sel ke keadaan yang diinginkan: “Sebuah momen yang sungguh menakjubkan,” kenang Yamanaka.
“Motivasi utama saya ketika kami memulai proyek ini adalah untuk menemukan alternatif penggunaan embrio manusia. Saya percaya sel punca embrio manusia luar biasa dan memiliki potensi besar. Dan jika tidak ada cara yang lebih baik, kita pasti harus menggunakan sel-sel ini untuk membantu pasien. Tetapi jika kita bisa menemukan cara yang berbeda, kita harus mencobanya.”
Yamanaka mengakui bahwa sementara sel punca pluripoten terinduksi menghindari penggunaan embrio, mereka menimbulkan isu etika yang sulit, seperti kemampuan untuk merekayasa sel sperma dan telur dari sel-sel kulit – sebuah proses yang dikenal sebagai IVG yang telah memungkinkan menciptakan tikus berkembang biak.
Yamanaka adalah pendukung yang kuat untuk regulasi dan diskusi publik tentang bioetika untuk memastikan bahwa karya ilmuan sesuai dengan nilai-nilai masyarakat. “Kecepatan kemajuan teknis semakin cepat, jadi kita harus mendiskusikan tidak hanya di antara ilmuwan, tetapi juga dengan masyarakat umum, tentang sejauh mana ilmuwan dapat melakukannya, atau seharusnya melakukannya? Diskusi tersebut sekarang sangat, sangat penting.”
Uji Klinis
Meninggalkan kemungkinan penggunaan sel punca pluripoten terinduksi (iPSCs) yang mungkin rumit di masa depan, Yamanaka dan saya berbicara tentang lanskap saat ini dalam pengobatan investigasi untuk pasien hari ini.
Walaupun belum ada terapi yang disetujui, setidaknya terdapat 50 uji klinis sedang berlangsung di AS, Jepang, China, dan negara-negara lain. Salah satu yang paling menjanjikan adalah menggunakan iPSCs untuk membalikkan diabetes tipe 1 – inovasi pertama di dunia yang baru saja dilaporkan bulan lalu di jurnal Nature.
Salah satu penggunaan yang sangat menjanjikan lainnya adalah untuk penyakit kornea, yang ia curigai akan menjadi aplikasi yang pertama kali disetujui “sangat segera.”
Sekarang sudah memungkinkan untuk “membuat lembaran transparan kornea dari sel iPS,” kata Yamanaka. “Jadi dengan menggantikan kornea yang rusak dengan kornea yang berasal dari iPS, efeknya luar biasa. Pasien dapat pulih penglihatan mereka.”
Ia melanjutkan: “Pertanyaannya adalah, berapa lama lembaran tersebut dapat mempertahankan transparansinya? Itulah yang tidak kita ketahui. Kami harap akan bertahan selama bertahun-tahun. Tetapi meskipun menjadi gelap, kita dapat dengan mudah menambahkan yang lain karena itulah keindahan sel iPS. Kami dapat membuat banyak sel iPS dan kami dapat membuat banyak lembaran kornea dari sel iPS.”
Penyakit Parkinson merupakan area yang “sangat menjanjikan” lainnya, serta imunoterapi kanker yang berasal dari iPSC. Yang terakhir akan menjadi solusi sementara “dapat langsung” sementara pasien menunggu sel mereka sendiri diubah menjadi sel CAR-T. Masalahnya adalah proses tersebut saat ini memakan waktu empat hingga enam minggu, dan beberapa pasien meninggal dalam waktu tersebut. Yamanaka optimis bahwa iPSC dapat diubah menjadi imunoterapi jangka pendek untuk menyelamatkan nyawa mereka sampai mereka menerima sel CAR-T mereka sendiri.
Garis sel semacam itu akan diedit gen-nya untuk cocok dengan pasien, untuk menghindari kebutuhan yang kuat akan imunosupresan. Penggunaan CRISPR secara teoritis sangat menyederhanakan proses itu. Tanpa CRISPR, Yamanaka memperkirakan kita akan memerlukan sekitar 300 garis sel yang berbeda untuk dicocokkan dengan profil imun yang berbeda. Dengan adanya CRISPR, ia mengatakan bahwa hanya 10 garis harus cukup sebagai bahan dasar untuk imunoterapi “dapat langsung.”
Dua garis sel tersebut sudah tersedia untuk penelitian atau penggunaan klinis, dan Yayasan CiRA, tempat Yamanaka menjabat sebagai presiden, mulai mengirikannya tahun lalu kepada perguruan tinggi dan perusahaan yang mempromosikan pengobatan regeneratif. Aplikasi lain yang akan datang meliputi, tetapi tidak terbatas pada, cedera sumsum tulang belakang, gagal jantung, dan transfusi darah.
“Penemuan pembalikan Yamanaka ini tidak kurang dari revolusi dalam penelitian biomedis,” kata Dr. Stefan Irion, Kepala Ilmiah di BlueRock Therapeutics, perusahaan bioteknologi yang didirikan bersama oleh Leaps dan kini dimiliki oleh Bayer. Perusahaannya fokus pada pengembangan terapi menggunakan sel punca pluripoten. “Pertama kalinya, setiap penyakit manusia bisa dimodelkan dalam sebuah wadah dan ilmuwan di bidang ini menyadari kemungkinan tak terbatas penggunaan platform ini untuk mengobati penyakit yang sebelumnya dianggap tidak dapat diobati. Kemajuannya luar biasa.”
Bulan lalu, BlueRock menerima persetujuan FDA untuk menggunakan iPSCs dalam uji klinis yang menyembuhkan penyakit fotoreseptor primer, kelompok kelainan retina turunan yang menyebabkan hilangnya penglihatan yang tidak dapat diubah baik pada anak-anak maupun orang dewasa.
Juga bulan lalu, pendiri biologi sintetis terkenal George Church mengumumkan startup baru yang mengumpulkan $75 juta untuk platform terapi sel yang bertujuan untuk menyampaikan obat-obatan iPSC “dapat langsung” hingga 100 kali lebih cepat dari metode konvensional, dengan menggunakan proses selama empat hari. Bernama GC Therapeutics, itu dinamai sesuai dengan dirinya sendiri karena Church sendiri mendonasikan sel-sel kulitnya untuk direprogram menjadi sel punca yang digunakan oleh platform tersebut.
Itulah salah satu perusahaan menarik yang bekerja untuk mempercepat obat-obatan iPSC kepada pasien untuk berbagai penyakit – termasuk penuaan itu sendiri. Altos Labs, yang didanai hingga $3 miliar oleh Jeff Bezos dan investor lainnya, telah memperpanjang umur tikus sebesar 25% dengan mengaktifkan “faktor Yamanaka” lebih lanjut dalam hidup mereka. (Shinya Yamanaka adalah Penasehat Ilmiah untuk Altos Labs.) Seperti yang baru-baru ini dilaporkan oleh Majalah BBC Science Focus, “Jika hasil ini terbukti saat hasilnya dipublikasikan secara lengkap, itu akan menjadi kabar yang menggembirakan. Dan, jika Altos Labs berhasil membuat pengobatan manusia dari hasil ini, Yamanaka bisa menjadi orang pertama dalam sejarah yang layak menerima Nobel kedua untuk penemuannya yang sama.”
Baik penelitian itu berhasil atau tidak, yang kita tahu pasti adalah bahwa Yamanaka telah mengubah bidang pengobatan sebagaimana kita ketahui. Dan terapi sel baru saja dimulai.
Terima kasih kepada Kira Peikoff atas penelitian dan laporannya tambahan dalam artikel ini.