Para ilmuwan telah meningkatkan harapan untuk mengobati beberapa kasus kanker paling agresif dengan menargetkan fragmen kecil dari DNA nakal yang membantu tumor berkembang dengan baik dan menjadi tahan terhadap kemoterapi. Terobosan ini muncul dari sebuah studi AS-Inggris yang menemukan banyak kanker sulit diobati mengandung lingkaran bahan genetik ganas yang sangat penting bagi tumor untuk bertahan hidup dan menahan pengobatan. Tes pada 39 jenis tumor yang berbeda dari hampir 15.000 pasien Inggris mengungkapkan lebih dari satu dari enam kanker memiliki DNA ekstrakromosomal, atau ecDNA – lingkaran kode genetik yang dapat membuat tumor lebih sulit diobati. Analisis itu memberikan gambaran tentang bagaimana ecDNA mendorong pertumbuhan kanker dan resistensi serta mengarahkan peneliti untuk mengidentifikasi sebuah obat baru, yang sudah dalam uji klinis tahap awal, yang memiliki potensi untuk secara selektif menghancurkan sel yang terkena dan mencegah tumor berevolusi resistensi yang cepat. “Ini adalah penemuan penting karena ini memengaruhi banyak orang di seluruh dunia,” kata Paul Mischel, seorang profesor patologi di Universitas Stanford. “Pasien-pasien ini benar-benar menderita karena mereka tidak merespons terapi kami saat ini dan tumor mereka sangat agresif.” Sebagian besar gen dalam sel manusia terdapat dalam 23 pasang kromosom yang berada di dalam nukleus sel. Tetapi terkadang fragmen kromosom lepas dan membentuk lingkaran ecDNA yang berada terpisah dari kromosom. Hingga baru-baru ini, ecDNA dianggap jarang dan tidak penting dalam perkembangan kanker. Dalam tiga makalah yang diterbitkan di Jurnal Nature, para peneliti merinci penelitian mendalam tentang asal dan implikasi ecDNA. Mereka menemukan bahwa 17,1% dari tumor yang diteliti mengandung ecDNA, dengan materi genetik nakal lebih umum dalam bentuk kanker payudara, otak, dan paru-paru tertentu. Fragmen ecDNA membawa gen-gen penggerak kanker dan gen lain yang menekan sistem kekebalan. Yang pertama mendorong pertumbuhan tumor sementara yang terakhir dapat membantu tumor menghindari pertahanan alami tubuh dan menolak imunoterapi modern yang bertujuan untuk mengarahkan kekuatan sistem kekebalan pada sel kanker. Replikasi cepat dan kacau ecDNA juga mendorong tumor, temukan para peneliti. Ketika sel kanker membelah, setiap sel yang dihasilkan mewarisi jumlah kromosom yang sama. Tetapi jika sel awal mengandung beberapa ecDNA, ini dapat diwariskan secara tidak merata, dengan salah satu sel yang terbentuk oleh pembagian mewarisi lebih banyak dari yang lain. Ini meningkatkan keragaman genetik tumor, meningkatkan ketahanannya terhadap obat anti-kanker. Didanai melalui Cancer Grand Challenges, sebuah inisiatif yang didirikan bersama oleh Cancer Research UK dan National Cancer Institute AS, penelitian ini menunjukkan bahwa obat yang disebut inhibitor CHK1 dapat secara selektif menghancurkan sel tumor yang mengandung ecDNA. Dalam percobaan pada sejumlah tikus, inhibitor CHK1 yang dikembangkan oleh Boundless Bio, sebuah start-up yang didirikan oleh Mischel, membantu mengurangi tumor dan mencegah resistensi saat diberikan bersamaan dengan obat anti-kanker tradisional. “Ini bukan hanya penemuan tentang apa yang dapat membuat kanker begitu buruk, namun sebenarnya menunjukkan jalan bagi serangkaian terapi baru,” ujar Mischel. “Ada jalan ke depan untuk mengembangkan perawatan baru karena jenis DNA ini berbeda dan menciptakan kerentanan yang berbeda.” David Scott, direktur Cancer Grand Challenges di Cancer Research UK, mengatakan: “Banyak kanker yang paling agresif bergantung pada ecDNA untuk bertahan hidup, dan seiring kanker ini berkembang, ecDNA mendorong resistensinya terhadap pengobatan, meninggalkan pasien dengan sedikit pilihan. Dengan menargetkan ecDNA, kita bisa memutus jalur hidup dari tumor-tumor yang tak kenal lelah ini, mengubah prognosis yang mengerikan menjadi yang bisa diobati.” Charles Swanton, direktur klinis di Francis Crick Institute di London dan penulis senior salah satu makalah, mengatakan: “Karya ini menunjukkan pentingnya elemen-elemen DNA melingkar tersebut dalam kanker, dan peran mereka yang muncul dalam mendorong kebugaran sel kanker dan mendukung kemampuannya untuk menghindari sistem kekebalan. Kami berharap karya yang diuraikan dalam tiga makalah ini akan membantu membuka jalan bagi pendekatan baru untuk membatasi asal usul dan dampaknya, untuk akhirnya meningkatkan sensitivitas obat kanker dan hasil bagi pasien.”
