“Semua warna pelangi vitamin” getty
Artikel ini mengenai pembatasan diet merupakan bagian dari serangkaian artikel yang membahas segala hal seputar penuaan dan umur panjang. Artikel lain dalam seri ini telah membahas senescence sel, pemeliharaan tulang dan otot, kesehatan jantung, kerusakan DNA, dan sejumlah topik lainnya.
“Kamu adalah apa yang kamu makan”, begitulah pepatahnya. Namun seberapa banyak kamu makan mungkin sama pentingnya. Dalam beberapa tahun terakhir, pembatasan diet telah terbukti dapat memperpanjang umur hidup dan meningkatkan kesehatan — setidaknya, pada tikus dan lalat buah. Pembatasan diet juga telah dikaitkan dengan penuaan otak yang melambat, menunda timbulnya penurunan kognitif. Namun, mekanisme tepat yang membuat hal ini terjadi selama ini masih menjadi misteri. Kini, para peneliti di Institut Buck untuk Penelitian Penuaan mungkin telah menemukan bagian kunci dari teka-teki tersebut. Temuan mereka, yang diterbitkan di Nature Communications, menyarankan bahwa manfaat-manfaat bagi otak yang terkait dengan pembatasan diet dapat ditelusuri ke suatu gen bernama oxidation resistance 1 (OXR1), yang membantu melindungi sel dari kerusakan oksidatif.
Pemetaan Gen Kehidupan Panjang
Lalat buah, dengan masa hidup pendek mereka sekitar 40 hingga 50 hari, merupakan subjek ideal untuk mempelajari umur panjang. Para peneliti dapat dengan cepat memperhatikan efek faktor lingkungan atau genetik, seperti diet, terhadap penuaan dan umur panjang. Untuk memudahkan pekerjaan ini, para ilmuwan telah mengembangkan Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP), sebuah koleksi sekitar 200 garis keturunan lalat buah “standar”.
Dalam studi ini, tim dari Institut Buck menggunakan 160 strain dari panel referensi tersebut. Setiap strain dibagi menjadi dua kelompok: satu yang diizinkan makan sebanyak yang mereka inginkan, dikenal dengan istilah ad libitum dalam bahasa teknis, dan yang lainnya hanya menerima sepersepuluh dari diet biasa mereka. Setelah lalat buah menyelesaikan siklus hidup mereka penuh, genom mereka dipindai.
Para peneliti fokus pada varian-varian lima gen yang sangat berkorelasi dengan umur panjang ekstrem. Dua dari gen tersebut diketahui memiliki versi yang sesuai dalam manusia: ferredoxin (Fdxh) dan mustard (mtd). Versi manusia dari gen-gen ini adalah ferredoxin 2 dan Oxidation Resistance 1 (OXR1), masing-masing. Mereka kemungkinan telah berevolusi dari seorang leluhur bersama pada masa lalu dan terus melayani fungsi serupa di seluruh spesies.
Dari kelima gen ini, mustard/OXR1 menarik perhatian para peneliti. Manusia yang tidak memiliki gen oxidation resistance 1 mengalami cacat parah di sistem saraf pusat dan otak. Mereka juga rentan terhadap kematian prematur. Sementara, dalam model tikus, overaktivasi buatan gen tersebut melindungi terhadap amyotrophic lateral sclerosis (ALS), suatu penyakit yang memengaruhi neuron motor sumsum tulang belakang yang menyebabkan kelemahan progresif dan kerusakan otot.
OXR1 dan Kesehatan Otak
Tergantung pada situasinya, gen dapat diaktifkan atau dinonaktifkan. Proses ini, yang dikenal sebagai ekspresi gen, menentukan kapan dan di mana protein dan messenger RNA (mRNA) dibuat; gen, pada dasarnya, memberikan instruksi genetik untuk produksi protein. Regulasi ekspresi gen juga bertindak sebagai semacam “kontrol volume” dengan membentuk seberapa banyak protein yang dibuat. Ketika gen highly expressed —dalam posisi “on”— mereka dikatakan upregulated atau overexpressed. Ketika ekspresi mereka dikurangi —posisi “off”— mereka dikatakan downregulated atau underexpressed.
Analisis genom lalat buah menunjukkan bahwa pembatasan diet menyebabkan peningkatan tujuh kali lipat dalam ekspresi mRNA mustard dalam otak lalat buah. Ini adalah lalat buah yang menunjukkan peningkatan umur hidup. Namun, memblokir ekspresi gen mustard, di sisi lain, menyebabkan cacat perkembangan serius dan membatasi umur hidup, terlepas dari jenis diet yang diikuti oleh lalat buah. Ini menunjukkan bahwa mustard penting untuk umur panjang.
Hasil serupa diamati saat menganalisis neuron manusia untuk ekspresi oxidation resistance 1 dan umur panjang.
Namun bagaimana gen mustard/oxidation resistance 1 dapat memiliki dampak ini pada umur panjang dan kesehatan otak? Para peneliti menemukan bahwa hal tersebut mungkin berkaitan dengan suatu proses yang dikenal sebagai endosomal protein recycling. Secara singkat, ini adalah jenis sistem manajemen sampah seluler: ketika sesuatu dintrnalisasi oleh sel, itu harus disortir dan dipisahkan menjadi tumpukan “sampah”, yang akan dihancurkan, atau tumpukan “recycling”, yang akan dikembalikan ke membran sel untuk digunakan kembali.
Pemain kunci dalam daur ulang endosomal adalah kompleks protein multi yang disebut retromer. Kompleks protein ini dipelihara di seluruh eukariota —pokoknya, semua binatang, tanaman, dan fungi. Disfungsi retromer menyebabkan lisosom, “insinerator” selular, menjadi kacau, mengganggu penghapusan sampah seluler dan menyebabkan penumpukan sampah tersebut. Mutasi pada retromer telah dikaitkan dengan penyakit Alzheimer dan Parkinson.
Melalui analisis genetik dan eksperimen mereka, para peneliti menyimpulkan bahwa mustard/oxidation resistance 1 berinteraksi dengan dan menjaga kompleks retromer, membantu menghindari komplikasi neurodegeneratif yang terkait dengan disfungsi tersebut. Hal ini dikonfirmasi oleh fakta bahwa stabilisasi buatan kompleks retromer berhasil menyelamatkan cacat kognitif dan umur panjang yang disebabkan oleh defisiensi mustard/oxidation resistance 1. Dengan meningkatkan ekspresi gen-gen ini, pembatasan diet mendorong kesehatan otak yang baik.
Catatan Khusus
Meskipun menarik, penelitian ini datang dengan sejumlah catatan khusus. Ini adalah catatan-catatan yang sama yang dihadapi oleh sebagian besar penelitian mengenai pembatasan diet.
Hal pertama yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa lalat buah sangat berbeda dari manusia kita. Itulah yang membuat mereka menjadi sumber yang nyaman untuk mempelajari umur panjang. Mereka kecil, relatif sederhana, dan pendek umur hidupnya; kita relatif besar, kompleks, dan panjang umur. Hal ini membuat sulit untuk menggantikan kesimpulan yang ditarik dari penelitian pada lalat buah ke manusia. Hal yang sama berlaku untuk penelitian pada tikus. Bahkan, penelitian hewan secara keseluruhan tidak selalu menjadi prediktor yang baik untuk hasil pada manusia. Semakin mirip hewan dengan manusia, semakin dapat dijadikan dasar perbandingan hasilnya — bayangkan penelitian pada kera dan monyet. Namun semakin mirip hewan dengan manusia, semakin sulit untuk mempelajari umur panjang karena umur hidup alami mereka juga lebih lama.
Masalah lain dalam banyak penelitian ini, termasuk yang dibahas di sini, terletak pada level metodologi. Seringkali, hewan yang tidak dikenakan pembatasan diet diizinkan untuk makan sebanyak yang mereka inginkan. Pikirkan istilah Latin yang digunakan sebelumnya, ad libitum atau “sesuai kesenangan seseorang”. Hal ini mengakibatkan penyimpangan hasil, karena perbedaan dalam umur hidup antara kelompok diet dan kelompok ad libitum mungkin disebabkan oleh kesehatan secara keseluruhan yang buruk pada kelompok yang diizinkan untuk makan sebanyak yang mereka inginkan.
Secara lebih luas, efek pembatasan diet pada manusia akan sulit diuji. Lagi pula, kita menjalani hidup yang panjang, sehingga butuh waktu lama untuk mendapatkan hasilnya. Bahkan ketika itu terjadi, ada begitu banyak faktor yang mempengaruhi umur panjang sehingga menjadi sulit untuk mengisolasi hanya satu faktor. Terakhir, tidak mungkin manusia mampu diatur dengan standar pembatasan kalori yang sama dengan hewan lain: selamat mencoba meyakinkan seseorang untuk makan hanya 10% dari asupan biasa mereka sepanjang hidup mereka.
Implikasi & Pesan
Dengan mempertimbangkan bahwa temuan dari studi terbaru ini perlu diambil dengan bijaksana, mereka masih menawarkan wawasan berharga ke dalam mekanisme yang mungkin mengatur kesehatan otak dan penuaan. Menurut para peneliti, pembatasan diet meningkatkan ekspresi gen mustard/oxidation resistance 1 yang, pada gilirannya, membantu menjaga fungsi retromer dalam neuron. Hal ini mencegah penurunan kognitif dan membantu mengurangi risiko gangguan neurodegeneratif.
Informasi ini mungkin berguna di masa depan dalam pengembangan farmasi yang mengaktifkan ekspresi oxidation resistance 1 secara independen dari asupan kalori. Dengan menghilangkan perantara, kita akan ditinggalkan dengan yang terbaik dari dua dunia: semua manfaat pembatasan diet tanpa rasa frustrasi.”