3D Menggambar sel kanker – ilustrasi medis
geti
Kanker kulit, kanker paru-paru, limfoma – meskipun kanker-kanker ini memengaruhi bagian tubuh yang berbeda, mereka semua bisa diobati dengan salah satu terapi terbaru yang ditawarkan oleh kedokteran: inhibitor checkpoint. Keluarga obat anti kanker ini dapat memperlakukan lebih dari 25 jenis tumor lanjut dan dapat dikombinasikan dengan perawatan kanker lainnya seperti kemoterapi dan radiasi.
Mungkin yang paling menarik adalah bagaimana terapi ini bekerja. Dengan setiap infus intravena, antibodi bergerak cepat ke dalam aliran darah. Mereka menghalangi protein yang disebut checkpoint kekebalan dan mengembalikan kemampuan asli sel kekebalan untuk membunuh tumor. Artikel ini menjelaskan bagaimana baik checkpoint kekebalan maupun inhibitor checkpoint bekerja. Meskipun rumit pada pandangan pertama, proses ini penting untuk memahami bagaimana inhibitor dapat melawan tumor.
Seimbang dalam Sistem Kekebalan
Ada keseimbangan alami dalam sistem kekebalan. Meskipun harus diaktifkan untuk membalas ancaman, tetapi juga perlu menahan sistem kekebalan untuk menghindari reaksi berlebihan dan memungkinkan sistem kekebalan mengenali masalah baru saat muncul. Ini berarti sistem kekebalan dapat mengirim sinyal untuk membangkitkan dan memperlambat sel kekebalan.
Sinyal Aktivasi Sel T
Sistem imun melibatkan sekelompok sel kekebalan yang berbeda untuk melawan ancaman. Salah satu kelompok yang dikenal sebagai sel T memainkan peran penting dengan meluncurkan serangan yang ditujukan.
Dengan bantuan sel kekebalan lainnya, sel T menjalani proses yang disebut aktivasi sel T. Proses ini bergantung pada dua sinyal sel – sinyal utama dari reseptor sel T-nya dan sinyal penting kedua dari reseptor ko-stimulasi – untuk memicu derasnya perubahan sel. Melalui aktivasi, sel belajar cara mengenali protein spesifik yang ditemukan pada tumor dan bertindak sesuai; bagi sel T pembantu, ini berarti merekrut sel lain untuk menyerang. Sel pembunuh T, sebaliknya, dapat melepaskan bahan kimia sitotoksik untuk menghilangkan target mereka. Aktivasi juga mendorong sel untuk berkembang biak dan bertahan hidup.
Checkpoint Menghentikan Sinyal Sel T
Untuk melawan sel kekebalan yang terlalu aktif, sistem kekebalan mengandalkan protein yang disebut checkpoint kekebalan untuk memperlambat aktivitas sel.
Protein checkpoint dapat ditemukan pada permukaan beberapa sel, termasuk sel T kekebalan. Protein ini berinteraksi dengan reseptor mitra pada sel lain dan mulai mengubah bentuknya. Perubahan ini memicu zat kimia penghambat dalam sel T – zat kimia yang mengganggu tumpukan sinyal yang diperlukan oleh sel T untuk mengaktifkan, berkembang biak, dan bertahan hidup.
Tidak semua protein checkpoint memicu reaksi berantai sinyal yang sama. Mari pertimbangkan protein checkpoint yang disebut limfosit sitotoksik T-4, atau CTLA-4. Protein checkpoint ini berikatan dengan reseptor ko-stimulator yang biasanya membantu mengaktifkan sel T. Bahkan, checkpoint ini berikatan lebih erat dengan reseptor daripada protein lainnya. Ini berarti checkpoint mencegah aktivasi sel dengan mengirim sinyal inhibisi dan mengalahkan molekul lain untuk reseptor ko-stimulator.
Figur 1 menggambarkan bagaimana checkpoint ini mengganggu aktivasi sel T normal. Setelah berikatan dengan reseptor ko-stimulator, checkpoint CTLA-4 dilekatkan dengan kelompok fosfat. Pergerakan kelompok fosfat penting. Secara umum, menambahkan kelompok fosfat mengaktifkan protein dan menyalakannya, sementara menghilangkan kelompok fosfat menonaktifkan protein tersebut.
Di sini, kelompok fosfat menarik enzim yang disebut SHP-2 ke checkpoint. Enzim ini kemudian mengganggu sinyal yang diperlukan untuk aktivasi sel T, seperti CD3, dengan menghapus kelompok fosfat dari protein-protein ini. Akibatnya, sel T menjadi kurang aktif, memproduksi lebih sedikit sinyal kekebalan, dan kurang terlibat dalam respons kekebalan dan peradangan. Checkpoint CTLA-4 juga memengaruhi siklus sel dan mengurangi aktivitas faktor transkripsi kunci seperti protein aktivator 1 (AP1), faktor nuklir dari sel T yang diaktifkan (NFAT) dan NF-κB, yang merupakan protein penting untuk aktivasi dan fungsi sel T.
Figur 1: Jalur Sinyal CTLA-4. Ketika protein checkpoint CTLA-4 terikat pada reseptor ko-stimulator CD80/86, mereka melepaskan zat kimia seperti SHP2, SYP, dan PP2A. Zat kimia ini mengganggu tumpukan sinyal yang diperlukan bagi sel T agar mengaktifkan (Ditampilkan dalam merah). [Singkatan: APC, sel pemberi sinyal antigen; MHC, kompleks histokompatibilitas mayor; TCR, reseptor sel T].
“Pemahaman saat ini tentang CTLA-4: dari mekanisme hingga penyakit autoimun,” Hossen MM, Ma Y. (2023).
Selain jalur checkpoint yang terkenal yang melibatkan PD-1, atau protein kematian sel program-1. Checkpoint ini dapat berinteraksi dengan dua reseptor mitra: ligan kematian sel program 1 dan 2, dikenal sebagai PD-L1 dan PD-L2. Saat berikatan, checkpoint PD-1 mendapatkan molekul fosfat. Kelompok fosfat ini kemudian menarik enzim seperti SHP-2, yang mematikan sinyal tertentu dalam sel. Secara khusus, SHP-2 mengurangi aktivitas sinyal dari reseptor sel T (TCR) dan molekul lain yang disebut CD28, keduanya penting untuk mengaktifkan sel T.
Memperlemah sinyal ini mengurangi aktivasi berbagai jalur dalam sel, termasuk ZAP70, RAS, dan PI3K, seperti yang diilustrasikan dalam Figur 2. Jalur ini memengaruhi protein yang diperlukan untuk mengatur ekspresi gen yang mempengaruhi aktivasi dan fungsi sel T: NF-κB, AP-1, dan NF-AT. Sel T akhirnya menghasilkan lebih sedikit molekul sinyal, membelah diri lebih jarang, dan lebih mungkin mati.
Figur 2: Jalur Sinyal PD-1. Checkpoint PD-1 mengganggu sinyal yang diperlukan bagi sel T untuk mengaktifkan, membelah, mendapatkan fungsi, dan bertahan hidup (ditunjukkan dengan panah merah putus-putus).
“Penerapan Pemblokiran PD-1 dalam Imunoterapi Kanker,” Wu et al. (2019).
Sel Kanker Merampok Checkpoint
Aktivasi membantu sel T menekan tumor dan bahaya lainnya. Namun, sel kanker adalah lawan yang samar. Mereka dapat memutar penampilan mereka dan menyelinap melewati sel kekebalan dengan merampok protein checkpoint. Dengan memunculkan reseptor mitra checkpoint seperti CD80, PD-L1, atau PD-L2 pada permukaan sel mereka, sel kanker dapat menaklukkan sel kekebalan yang seharusnya membalas. Pada dasarnya, apa yang dulunya merupakan langkah keamanan untuk sistem kekebalan berubah menjadi kendaraan untuk pertumbuhan tumor.
Masukkan Inhibitor Checkpoint
Ketika sel tumor mengancam keseimbangan sistem kekebalan, kita dapat memiringkan timbangan kembali ke pihak kita dengan inhibitor checkpoint. Obat imunoterapi ini dirancang untuk mengangkat sangkur yang diletakkan pada sel kekebalan. Antibodi obat secara berikatan dengan protein checkpoint sebelum mereka dapat berinteraksi dengan reseptor mitra mereka. Dengan checkpoint terblokir, tumpukan sinyal aktivasi dapat mengalir tanpa halangan, memungkinkan sel T untuk secara bebas mengaktifkan dan mengenali tumor. Gambar 3 memperlihatkan bagaimana ini inhibitor checkpoint yang disetujui saat ini menghalangi salah satu dari tiga checkpoint kekebalan: CTLA-4 atau reseptor mitra PD-1 dan PD-L1.
Figur 3: Pemblokiran inhibitor checkpoint. Antibodi yang digunakan dalam blokade checkpoint mencegah protein checkpoint kekebalan seperti CTLA-4, PD-1, atau PD-L1 dari mengirimkan sinyal sel T yang menghambat (ditunjukkan dalam merah). Sel T kemudian bebas untuk mengaktifkan dan membalas terhadap tumor.
Disesuaikan dari: “Penerapan Pemblokiran PD-1 dalam Imunoterapi Kanker,” Wu et al. (2019).
Simpulan
Tubuh dapat mengatur aktivitas sel untuk mencapai keseimbangan kekebalan. Namun, sel kanker dapat memutar keseimbangan halus ini dengan menggunakan mekanisme kekebalan tubuh sendiri. Dalam kasus-kasus ini, kita dapat menggunakan inhibitor checkpoint untuk membantu mengembalikan fungsi sistem kekebalan dan efektif melawan tumor yang menggunakan checkpoint kekebalan untuk tumbuh tanpa terdeteksi. Seiring dengan penelitian yang terus mengungkap kompleksitas sinyal checkpoint, mungkin ada terapi baru yang bisa muncul yang dapat lebih meningkatkan respons kekebalan ini terhadap bahkan kanker-kanker yang paling tangguh.