Sel Kanker di tengah-tengah aliran sel darah merah.
getty
Pada bulan April 2012, seorang anak berusia tujuh tahun dengan leukemia limfoblastik akut bernama Emily Whitehead menjadi pasien pediatrik pertama yang menerima perawatan kanker darah eksperimental yang baru.
Selama bertahun-tahun, pendekatan utama untuk mengobati kanker darah adalah dengan menggunakan dosis tinggi kemoterapi untuk menghapus seluruh sistem produksi sel darah pasien bersama dengan sel-sel kanker. Kemudian, transplantasi sumsum tulang dari donor yang cocok diperlukan untuk mengembalikan kemampuan pasien untuk memproduksi sel darah. Secara keseluruhan, proses tersebut melelahkan dan memiliki banyak efek samping.
Dalam kasus Whitehead, penyakitnya menjadi resisten terhadap kemoterapi, sehingga ia tidak memenuhi syarat untuk transplantasi sumsum tulang. Diberikan hanya beberapa minggu untuk hidup, para dokter memutuskan untuk mencoba terapi sel T CAR, suatu proses yang pada saat itu masih baru yang melibatkan pengumpulan sel T-nya, merekayasa genetik mereka menjadi sel kanker, dan menginfusikan kembali sel T yang dimodifikasi ini ke dalam darahnya. Itu berhasil – Whitehead masuk dalam remisi dan era baru obat-obatan kanker darah telah lahir.
Sekarang dua belas tahun kemudian, ada enam terapi sel T CAR yang disetujui oleh Badan Pengawasan Obat dan Makanan Amerika Serikat, tetapi ada keterbatasan utama – setiap terapi harus disesuaikan dan diuji secara khusus untuk penyakit pasien secara individual, sebuah proses yang memakan waktu, mahal, dan membutuhkan waktu lama. Tahun lalu, satu studi menyoroti bahwa pasien menunggu rata-rata enam bulan untuk memulai pengobatan, dengan seperempat dari mereka meninggal dalam waktu yang bersamaan. “Segala hal yang dapat kita lakukan untuk membuat rekayasa sel menjadi lebih baik bagi pasien kanker tidak bisa datang cukup cepat,” kata Fyodor Urnov, profesor biologi molekuler dan sel di Universitas California, Berkeley.
Namun di seluruh dunia, dari Swiss hingga AS, para ilmuwan mengejar pendekatan yang mengubah paradigma menggunakan bentuk baru gene editing generasi berikutnya bernama base editing, dengan tujuan untuk meminimalkan efek samping pengobatan dan akhirnya bisa mengincar setiap bentuk kanker darah.
Pada akhir Mei, para peneliti di Universitas Basel mempublikasikan studi di Nature yang menerapkan pendekatan mereka pada model hewan dan sel manusia. Menggunakan target protein yang disebut CD45 yang berada di permukaan semua sel darah, sebuah bentuk tertarget kemoterapi yang disampaikan melalui konjugat obat antibodi (ADC) digunakan untuk menghancurkan semua sel yang sakit. Pada saat yang sama, transplantasi sel punca diberikan, tetapi sel punca donor tersebut telah dimodifikasi genetik sedemikian rupa sehingga membuat mereka tidak terlihat oleh ADC, suatu pendekatan yang mereka sebut sebagai penyamaran.
“Ide ini adalah membuat sistem darah baru yang tahan terhadap pengobatan yang kita terapkan,” kata Profesor Lukas Jeker dari Universitas Basel, yang memimpin studi ini. “Ini dimungkinkan oleh versi genome editing yang lebih baru, alat yang sangat tepat yang memungkinkan perubahan yang sangat kecil dan tertarget. Kita dapat mengedit sel punca dengan cara yang membuat ADC tidak bisa lagi terikat, tetapi fungsi sel tetap terjaga.”
Musim panas lalu, para peneliti dari Fakultas Kedokteran Universitas Pennsylvania menerbitkan studi serupa di mana mereka menggunakan base editing untuk
mengubah T sel untuk mencari target CD45 pada sel kanker darah. Sekali lagi, transplantasi sel punca terjadi secara bersamaan, tetapi sel punca juga telah diedit agar tetap terlindung dari sel T yang berkeliaran.
“Penyamaran adalah ide yang sangat keren secara teknis,” kata Urnov. “Salah satu implikasi paling kuat adalah bahwa Anda sebenarnya dapat
mengambil sel-sel sumsum tulang pasien sendiri, mengedit gen mereka untuk menjaga mereka tetap aman dari terapi, dan memasukkannya kembali.”
Meningkatkan Akses Pasien
Rachel Haurwitz, presiden dan CEO Caribou Biosciences, sebuah perusahaan yang mengembangkan terapi sel T CAR siap pakai mereka sendiri untuk mengobati kanker darah, menjelaskan bahwa gagasan tentang terapi kanker darah universal sangat menarik, dan merupakan contoh dari kemajuan yang telah dilakukan dalam editing genom.
“Teknologi CRISPR-Cas9 generasi pertama sangat baik dalam editing genom untuk tujuan akademis atau laboratorium, tetapi seringkali menyebabkan editing genom pada target yang tidak disengaja,” katanya. “Kemajuan dalam bidang CRISPR telah secara dramatis mengurangi kesalahan-kesalahan ini. [Namun] saya merasa bahwa pendekatan yang menggabungkan sel T CAR yang di-edit CRISPR dan sel punca hematopoietik (HSC) akan memerlukan penilaian yang lebih signifikan dalam model hewan atau non-klinis, terutama memeriksa efek jangka panjang dari transplantasi HSC yang sudah diedit, dengan harapan mengurangi risiko keselamatan pasien.”
Jeker telah mendirikan perusahaan turunan bernama Cimeio Therapeutics dengan tujuan mendorong pendekatan menuju klinik, sambil terus melakukan lebih banyak studi pra-klinis di laboratorium penelitiannya.
Selain kanker, ia meyakini bahwa pendekatan yang sama dapat digunakan dalam sejumlah penyakit autoimun seperti lupus, yang disebabkan oleh limfosit yang bereaksi terhadap tubuh. “Kita bisa menggunakan pendekatan ini untuk secara aktif mengurangi sel B dan T autoreaktif dengan terapi obat, sambil menggantinya dengan sistem kekebalan baru yang telah diedit untuk melindunginya dari obat itu,” katanya. “Jadi ini akan menjadi reset yang sangat dalam dari sistem kekebalan. Sklerosis ganda merupakan penyakit autoimun lain dengan model tikus yang baik di mana kita bisa menguji pendekatan ini.”
Bagi pasien kanker darah, Haurwitz mengatakan bahwa tujuan dari pengobatan universal seharusnya adalah terapi siap pakai yang bisa segera tersedia untuk semua pasien kapan saja, sesuatu yang menurut Jeker seharusnya memungkinkan dengan pendekatannya karena ADC pada dasarnya adalah pengobatan siap pakai, sementara rekayasa genetika sel punca hanya membutuhkan beberapa hari. Haurwitz menunjukkan bahwa masalah dengan banyak terapi sel T CAR saat ini bukan hanya proses manufaktur yang panjang, tetapi juga fakta bahwa mengirimkan produk terapi sel yang disesuaikan dengan pasien hanya mungkin di institusi kesehatan besar dan top tier.
“Jika sel T CAR universal dibuat untuk semua kanker darah, maka produk itu perlu segera tersedia untuk pasien tanpa peduli tempat mereka di antrean manufaktur, apakah mereka dekat dengan pusat keunggulan, atau apakah mereka memiliki kanker yang mengalami kemajuan dengan cepat,” katanya. “Mengembangkan terapi sel T CAR yang dapat mengobati semua kanker darah akan luar biasa tapi hanya berdampak jika pasien bisa menerima terapi tersebut.”
Sementara itu, Emily Whitehead baru saja menyelesaikan tahun pertamanya di Universitas Pennsylvania, dekat dengan pusat medis tempat dia diobati dengan terapi sel T CAR ketika masih kecil. Kisahnya yang luar biasa adalah bukti bahwa terobosan ilmiah dapat menyelamatkan nyawa dan meninggalkan medis selamanya berubah.
Terima kasih kepada David Cox atas penelitian dan pelapor tambahan pada artikel ini.
“