Seorang wanita, yang menderita penyakit Alzheimer, melihat gambar lama pada 18 Maret 2011 di sebuah … [+] rumah pensiun di Angervilliers, Prancis timur. AFP FOTO / SEBASTIEN BOZON (Kredit foto seharusnya dibaca SEBASTIEN BOZON/AFP via Getty Images)
AFP via Getty Images
Setelah dua dekade tanpa obat baru untuk Alzheimer, FDA telah menyetujui kedua obat baru ini, donanemab, dan imunoterapi lainnya yang disebut lecanemab dalam dua tahun terakhir, menawarkan sinar harapan pertama bagi lebih dari enam juta orang Amerika yang hidup dengan penyakit tersebut. (Di Eropa, di mana saya tinggal, jumlahnya diperkirakan hampir delapan juta orang.)
Kedua terapi ini mencoba membersihkan protein amyloid toksik dari otak melalui antibodi monoklonal yang disuntikkan yang diberikan melalui infusi reguler. Lecanemab adalah yang paling intens, memerlukan infusi setiap dua minggu, sementara infusi donanemab diperlukan setiap bulan.
Dr Howard Fillit, salah satu pendiri dan kepala ilmuwan dari Yayasan Penemuan Obat Alzheimer (ADDF) menggambarkan persetujuan terbaru ini sebagai “sebuah momen yang sangat signifikan bagi bidang Alzheimer,” tetapi juga memperingatkan bahwa kedua terapi ini bukanlah obat mujarab. Sebuah uji klinis menunjukkan bahwa donanemab dapat memperlambat laju penurunan kognitif sebesar 35 persen selama 18 bulan, dengan kedua obat tersebut tampaknya menunda perkembangan penyakit daripada menghentikannya sama sekali.
“Sementara kelas obat ini hanya sedikit efektif, memperlambat penurunan kognitif, sekitar 30%, mereka memberikan sekitar enam bulan kestabilan di mana penyakit pasien tidak berkembang lebih jauh,” kata Fillit. “Ini memberikan waktu lebih bagi pasien di mana mereka dapat mengingat orang yang dicintai, yang menurut saya berarti untuk penyakit yang secara seragam fatal seperti ini.”
Namun sekarang, tidak semua regulator yakin dengan manfaat dari perawatan ini, dibandingkan dengan risikonya. Pada akhir Juli, regulator Eropa menolak lecanemab, menggambarkan manfaatnya sebagai ‘kecil’, sambil menyoroti kasus pembengkakan dan pendarahan otak dalam kelompok perlakuan. Dalam uji TRAILBLAZER-ALZ 2 donanemab Eli Lilly, lebih dari sepertiga kelompok yang diobati mengalami pendarahan otak sementara tiga pasien meninggal akibat menerima obat.
Sekarang dengan obat berbasis antibodi ketiga, Remternetug, juga dalam uji klinis, ada pertanyaan seputar apakah imunoterapi semacam itu mungkin lebih efektif jika diberikan lebih awal dalam perkembangan penyakit, mungkin bahkan sebelum munculnya gejala.
Pada masa depan, menguji hipotesis ini dalam uji klinis mungkin lebih mudah karena munculnya obat-obatan tersebut disertai dengan peningkatan tes darah yang menyaring sinyal molekuler yang mencerminkan akumulasi protein yang menyebabkan penyakit di otak.
Dua tahun yang lalu, Institut Nasional tentang Penuaan mendanai sebuah studi yang menunjukkan bahwa pengukuran beberapa biomarker amyloid tertentu dalam plasma darah dapat memprediksi jumlah amyloid di otak, sementara beberapa telah menyarankan bahwa tau, protein beracun lainnya yang membentuk kusut di otak pasien Alzheimer, mungkin lebih erat terkait dengan penurunan kognitif. Studi yang baru dipublikasikan dalam jurnal JAMA juga menjelaskan bahwa pengujian untuk biomarker terkait tau dalam darah, ptau-217, bisa mendeteksi apakah seseorang menderita penyakit Alzheimer dengan akurasi 90%, lebih baik daripada penilaian kognitif dan CT scan.
Imunoterapi yang menghilangkan amyloid hanya salah satu dari banyak pendekatan yang sedang dieksplorasi untuk Alzheimer, dan kemungkinan akan muncul kemungkinan pengobatan lainnya.
“Obat-obatan ini [lecanemab dan donanemab] adalah pondasi untuk generasi perawatan berikutnya dan menawarkan sedikit kelonggaran saat para peneliti bekerja untuk mengembangkan terapi yang lebih efektif yang menargetkan biologi dasar penyakit,” kata Fillit.
Vaksin dan Biologi Penuaan
Fillit menggambarkan adanya optimisme yang kembali dalam bidang pengembangan obat Alzheimer dengan para ventura kapitalis yang ‘neuro-kurios’ menghubungi organisasinya untuk mempelajari lebih lanjut tentang penelitian yang sedang berkembang.
Salah satu area penyelidikan yang paling aktif adalah vaksin Alzheimer, yang berusaha untuk memicu sistem kekebalan tubuh untuk memproduksi antibodi sendiri terhadap berbagai jenis protein penyebab penyakit di otak.
Perusahaan biotek Prothena saat ini sedang mengembangkan vaksin kelas pertama yang berusaha untuk secara bersamaan menargetkan baik amyloid maupun tau, sementara AC Immune dan Alzinova memiliki kandidat vaksin mereka sendiri. Upaya ini mewakili kebangkitan yang signifikan setelah vaksin Alzheimer pertama ditinggalkan pada awal 2000-an karena laporan mengenai peradangan otak.
Kristina Torfgård, yang bekerja pada kandidat vaksin Alzinova sebagai mantan CEO perusahaan, mengatakan bahwa banyak yang dipelajari dari kegagalan awal tersebut. Vaksin generasi kedua yang baru ini mengambil pendekatan yang jauh lebih halus.
“Secara umum disepakati bahwa peptide beta amyloid mendorong Alzheimer, tetapi ada bentuk non-toksik dan toksik dari peptida ini,” katanya. “Bentuk yang paling beracun biasanya disebut sebagai oligomer, tetapi jika Anda tidak secara khusus menargetkan bentuk ini, vaksin Anda kemungkinan tidak akan berhasil karena akan ada banyak reaksi di luar target terhadap beta amyloid yang tidak berbahaya.”
Dalam kasus Alzinova, Torfgård mengatakan bahwa imunogen dalam kandidat vaksin mereka mencoba menghasilkan antibodi terhadap oligomer amyloid. Meskipun uji klinis saat ini menargetkan pasien Alzheimer dengan gangguan kognitif ringan, juga memungkinkan bahwa pada akhirnya vaksin semacam itu dapat diberikan pada tahap yang jauh lebih awal.
“Dengan kesuksesan, pada akhirnya kita bisa membayangkan pendekatan pencegahan untuk individu yang saat ini tidak menderita Alzheimer dan mengevaluasi potensi untuk memperlambat atau mencegah transisi ke penyakit presimptomatik,” kata Gene Kinney, presiden dan CEO Prothena. “Kemajuan diagnostik akan terus menjadi penting untuk ini.”
Meskipun konsep mengenai vaksin Alzheimer untuk amyloid atau tau telah lama ada, sebuah makalah tinjauan terbaru menemukan bahwa 75% obat yang sedang dikembangkan mengincar jalur yang dipandu oleh biologi penuaan.
“Kita sekarang tahu bahwa penuaan adalah faktor risiko utama untuk Alzheimer, tetapi Alzheimer bukan bagian normal dari penuaan,” kata Fillit. “Dengan puluhan tahun pembelajaran tentang bagaimana proses disfungsi yang disebabkan oleh biologi penuaan berujung pada penyakit, kita memiliki beberapa jalur baru termasuk peradangan, epigenetik dan disfungsi vaskular serta mitokondria, yang para peneliti coba terjemahkan menjadi obat-obatan baru.”
Otak menggunakan 20% pasokan energi tubuh, dan penelitian penuaan menunjukkan bahwa metabolisme glukosa memburuk seiring bertambahnya usia, jadi beberapa produsen obat mencoba memperlambat penurunan kognitif dengan menargetkan disfungsi metabolisme ini. Fillit menyoroti bagaimana Novo Nordisk saat ini sedang menyelidiki apakah obat GLP-1 mereka, semaglutide, dapat membantu menjaga laju metabolisme glukosa otak.
Pada akhirnya, Torfgård dan Fillit sama-sama memprediksi bahwa seperti dengan penyakit kronis lainnya, seperti kanker dan hipertensi, sejumlah opsi perawatan yang berbeda akan diperlukan untuk mengatasi baik gejala maupun berbagai penyebab penyakit Alzheimer.
“Dengan penyakit sekompleks ini, kita akan memerlukan beberapa obat yang bisa digunakan secara kombinasi satu sama lain,” kata Fillit. “Kemajuan biomarker akan memungkinkan para dokter mempersonalisasi perawatan berdasarkan profil biomarker individu masing-masing pasien. Penelitian saat ini di bidang ini juga dapat membuka pintu ke pencegahan penyakit, karena tujuan utama kami adalah untuk melambatkan progresi penyakit atau mencegah timbulnya sama sekali.”
Terima kasih kepada David Cox untuk penelitian dan pelaporan tambahan pada artikel ini.