Figure: Ilustrasi dari mosaicism di mata.
Getty
Penemuan-penemuan terbaru dalam penelitian genetika mungkin telah mengungkap gen-gen baru yang mendasari gangguan psikiatri umum. Skizofrenia dan gangguan bipolar mempengaruhi lebih dari 64 juta orang di seluruh dunia. Gangguan-gangguan ini sangat dipengaruhi oleh genetika. Namun, tidak ada satu gen pun yang menentukan risiko seseorang untuk mengembangkan skizofrenia atau gangguan bipolar. Sebaliknya, kemungkinan banyak gen yang berkontribusi terhadap risiko. Dengan menggunakan kecerdasan buatan, para peneliti di Universitas Stanford sekarang telah mengungkapkan varian-varian kompleks di seluruh genom manusia yang mungkin berkontribusi terhadap gangguan psikiatrik ini. Studi baru ini menyarankan bahwa mutasi yang terjadi setelah pembuahan, seperti mosaicism genetik, mungkin bertanggung jawab atas sejumlah gangguan psikiatrik termasuk gangguan bipolar dan skizofrenia.
Bayangkan genom sebagai buku hidup dengan instruksi untuk setiap sel dalam tubuh. Gen-gen kita adalah bab-bab tersebut. Kita memiliki sekitar 20,000 gen yang memberikan instruksi untuk membuat protein, blok bangunan kehidupan. Namun, sebagian besar gen kita tidak-kodin, artinya bahwa mereka tidak memberikan instruksi untuk protein. Namun demikian, gen-gen ini memainkan peran penting dalam genetika dan mengatur fungsi sel.
Varian-varian genetik, atau perubahan-perubahan ejaan, di wilayah yang diurutkan atau tidak-kodin dapat mengganggu bagaimana sel menerjemahkan instruksi tertentu. Satu typo kecil mungkin memiliki sedikit atau tidak ada efek pada cara buku itu dibaca. Namun, perubahan-perubahan ejaan yang lebih besar dapat menyebabkan penghapusan sebuah kalimat atau bahkan satu bab penuh. Tanpa instruksi yang benar untuk menghasilkan protein tertentu, perubahan-perubahan ejaan ini dapat berkontribusi pada gangguan yang mempengaruhi aspek-aspek berbeda dari tubuh kita.
Gen kita adalah kombinasi dari DNA yang kita warisi dari orangtua kita. Kita memiliki dua salinan dari setiap gen, satu dari ibu dan yang lain dari ayah. Pasangan gen yang diacak secara acak ini menentukan sifat-sifat seperti tekstur rambut, warna mata, dan bahkan beberapa risiko kesehatan. Beberapa sifat dominan, artinya hanya satu salinan dari varian ini diperlukan untuk ekspresi. Lainnya adalah resesif dan hanya muncul jika kedua salinan sama. Ini disebut sebagai pewarisan Mendelian, dinamai dari pengamatan awal Dr. Gregor Mendel tentang bagaimana gen-gene ini diturunkan dalam tanaman kacang polong.
Pada tahap-tahap awal kehidupan, DNA mengalami beberapa putaran replikasi. Triliunan pembelahan sel terjadi, selama mana satu sel membelah menjadi dua sel anak yang identik. Namun, replikasi DNA rentan terhadap kesalahan. Setiap kali sel membelah, kesalahan ejaan kecil diproduksi dalam genom. Replikasi yang cepat selama trimester pertama kehamilan, oleh karena itu, dapat memperkenalkan sejumlah perubahan genetik yang tidak terlihat dalam ibu atau ayah. Ini dikenal sebagai mosaicism genetik, di mana dua atau lebih populasi sel yang genetiknya berbeda diekspresikan dalam tubuh. Mosaicism dapat muncul sebagai dua mata yang berwarna berbeda, atau pola kulit yang saling berganti seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Sejumlah kondisi juga telah dikaitkan dengan mosaicism seperti keterlambatan perkembangan, autisme, epilepsi, dan beberapa kanker. Kita semua memiliki beberapa derajat mosaicism genetik di tubuh kita. Inilah mengapa saudara kembar identik dapat memiliki sidik jari yang berbeda.
Figure: Ilustrasi mosaicism kulit.
Altmeyers Ensiklopedia
Varian-genetik juga dapat diperoleh sepanjang masa hidup seseorang yang lebih lanjut mengubah mozaik genom kita. Perubahan DNA dapat timbul dari paparan bahan kimia atau radiasi, atau dari infeksi seperti hepatitis B dan C yang merusak materi genetik di dalam sel induk. Varian lainnya diperoleh secara acak. DNA dapat mengalami kesalahan selama replikasi dan fungsi sel normal lainnya. Kerusakan ini diperparah oleh inflamasi, penuaan, dan pilihan gaya hidup seperti merokok dan diet yang buruk. Menentukan varian mana yang berkontribusi pada penyakit tertentu, oleh karena itu, kadang-kadang dapat menjadi proses yang sangat kompleks.
Pengurutan genom lengkap (WGS) dapat membantu mengidentifikasi perubahan kecil dalam DNA. Uji genetik ini memetakan genomik seluruh individu menggunakan sampel-sampel yang dikumpulkan dari darah atau kapas cek. Pengurutan genomik seluruh mengekstrak urutan-urutan yang tepat yang terdiri dari setiap bab dari DNA kita. Urutan-urutan yang diekstrak kemudian dibandingkan dengan gen-gen referensi dari genom manusia yang tipikal. Setiap perbedaan antara genom individu dan genom referensi mengungkapkan varian potensial yang bisa terkait dengan sebuah gangguan.
Alexander Urban, penulis senior dari studi ini dan Associate Professor di Stanford, menjelaskan, “Mencari hanya varian sederhana sama halnya dengan menyunting naskah buku dan mencari ekslusif untuk typo yang mengubah satu huruf. Anda mengabaikan kata-kata yang bercampur atau diduplikasi, atau berada dalam urutan yang salah – Anda bahkan mungkin melewatkan bahwa setengah bab hilang.” Beberapa gangguan, bahkan, mungkin terkait dengan perubahan ejaan panjang dan kompleks dalam gen-gen seseorang. Ini dibuat bahkan lebih rumit oleh kenyataan bahwa varian-varian di sepanjang beberapa gen mungkin saling tumpang tindih dengan lebih dari satu gangguan.
Banyak gangguan psikiatrik dipengaruhi oleh beberapa perubahan di sepanjang gen-gen serupa. Gangguan bipolar dan skizofrenia adalah contoh utama kompleksitas genom manusia. Ratusan varian genetik telah diidentifikasi yang berkontribusi pada risiko. Banyak dari gen-gen ini terkait dengan perkembangan otak, regulasi sistem kekebalan, dan jalur-jalur sinyal neuron. Gen AKAP11, secara khusus, telah ditemukan menjadi faktor risiko kuat untuk gangguan bipolar, meskipun studi terbaru pada tikus menyarankan bahwa gen ini juga mungkin terlibat dalam skizofrenia. Memahami bagaimana perubahan ejaan dalam gen ini berinteraksi dengan varian risiko tinggi lainnya mungkin membantu untuk menguraikan apa yang menyebabkan munculnya gejala-gejala psikiatrik.
Dalam studinya, Zhou et. al membandingkan genom lebih dari 4.000 individu di seluruh dunia. Seluruh urutan DNA mereka diekstrak menggunakan pengurutan genom lengkap. Data tersebut kemudian diunggah ke dalam algoritma kecerdasan buatan yang terlatih untuk mengenali puluhan genom di seluruh keturunan yang beragam. Pendekatan ini memungkinkan para peneliti untuk mencocokkan varian-gen yang besar dan kompleks dengan kondisi kesehatan tertentu.
Studi ini khususnya merekrut individu dengan diagnosis bipolar atau skizofrenia yang diketahui dan membandingkannya dengan kontrol sehat. Tipe pendekatan seperti ini dikenal sebagai studi asosiasi genomik seluruh (GWAS). Studi asosiasi genomik seluruh membandingkan gen-gen individu dengan penyakit tertentu dengan kohor kontrol yang besar. Sementara pendekatan ini bisa memberi tahu kita di mana varian-varian berada, informasi ini sering tidak presisi. Misalnya, ini mungkin memberi tahu kita bahwa buku tersebut berisi perubahan ejaan pada halaman 122, 296, dan 731, tapi bukan tipe kesalahan yang terlibat. Algoritma kecerdasan buatan yang dikembangkan oleh Zhou et. al menambahkan lebih banyak spesifikasi. Ini menyoroti kata atau kalimat yang berubah dan melaporkan apakah kata atau kalimat tersebut bercampur, diduplikasi, atau dihapus.
Dengan lebih dari 85% akurasi, alat kecerdasan buatan mengidentifikasi lebih dari 8.000 varian kompleks. Banyak perubahan ejaan ini ditemukan di wilayah genom yang memberikan instruksi untuk fungsi otak. Untuk menentukan apakah varian-varian ini bisa dikaitkan dengan gangguan psikiatrik, mereka mengekstrak DNA dari sampel jaringan otak individu yang terkena skizofrenia atau gangguan bipolar. Varian-varian kompleks yang mereka identifikasi tampaknya tumpang tindih dengan varian tunggal yang ditemukan dalam studi asosiasi genomik seluruh lainnya dari gangguan-gangguan ini. Sebagai contoh, satu varian kompleks yang mereka temukan berkorelasi dengan skizofrenia dan gangguan bipolar adalah panjangnya 4.700 pasangan basis, unit dasar dari DNA. Dalam analogi buku, pasangan-pasangan basis tersebut seperti kata-kata dalam buku.
Inovasi baru dalam penelitian genetik mendalamkan pemahaman kita tentang genom manusia. Dengan menganalisis jumlah data genetik yang besar, teknologi kecerdasan buatan mengungkapkan hubungan-hubungan rumit antara varian-varian besar dan beberapa gangguan psikiatrik tertentu. Ini tidak hanya meningkatkan pemahaman kita tentang dasar genetik gangguan-gangguan ini, tapi juga membuka jalan bagi kedokteran personal. Saat kita terus mengungkap lebih banyak genom manusia, studi di masa depan mungkin mengungkapkan wawasan yang lebih dalam tentang landasan genetik dari beragam gangguan.