Infus medis dengan pasien di rumah sakit.
getty
Kemoterapi telah digunakan selama beberapa dekade untuk mengobati pasien kanker. Salah satu jenis kemoterapi yang umum – disebut fluorouracil (5-FU) saat diberikan melalui infus IV, atau capecitabine (Xeloda atau CAPE) saat diberikan dalam bentuk pil – dapat bersifat toksik atau fatal bagi sebagian kecil orang yang membawa perubahan genetik dalam gen yang disebut DPYD. Prevalensi temuan genetik ini bervariasi di berbagai populasi. Data menunjukkan bahwa bagi orang yang membawa satu varian DPYD, 2-3% akan meninggal akibat efek samping pengobatan jika mengonsumsi salah satu obat ini (25 kali lebih tinggi dari risiko orang rata-rata yang menerima obat yang sama dalam dosis rata-rata).
Mengapa? Kita semua membawa 2 salinan dari gen yang disebut DPYD yang membuat sebuah zat kimia (DPD) yang membantu tubuh kita memecah dan mengeluarkan obat-obatan ini setelah tubuh kita menggunakannya. Proses ini membantu mencegah pasien mengalami efek samping toksik atau fatal dari kemoterapi ini. Namun, hingga 8% orang membawa satu varian dalam gen ini yang menyebabkan kekurangan parsial dari DPD. Ini dapat menggandakan paparan mereka terhadap efek toksik dari obat-obatan ini dalam dosis standar. Dua dari 1000 pasien membawa dua varian yang mengakibatkan fungsi DPD yang hilang sepenuhnya – pada pasien seperti itu, paparan terhadap 5-FU seringkali fatal.
Jika seorang pasien mengalami toksisitas terhadap 5-FU atau capecitabine, dan itu langsung terdeteksi, antidot yang disebut uridin triasetat dapat diberikan (dengan biaya total >$180,000 USD untuk obat dan perawatan). Namun proses ini harus dilakukan dengan cepat, jadi pasien yang mengalami efek samping parah harus segera menghubungi penyedia perawatan mereka. Sebagai contoh digunakan untuk menggambarkan efek samping tersebut adalah “seorang pasien yang aktif dan mandiri yang memulai siklus capecitabine selama 14 hari dan tidak bisa berjalan ke kamar mandi secara mandiri pada hari ke-10.” Pasien yang memiliki dua varian dalam gen kemungkinan akan lebih sakit, jauh lebih cepat.
Otoritas obat di Inggris dan Uni Eropa telah merekomendasikan tes DPYD sebelum pengobatan sejak tahun 2020. Jika pasien di sana membawa satu salinan varian (metabolizer genetik intermediate dari obat), mereka diberikan setengah dosis standar terlebih dahulu untuk melihat bagaimana reaksinya. Jika pasien baik-baik saja saat mengonsumsi obat tersebut, dokter dapat meningkatkan dosisnya. Jika pasien membawa dua varian dalam gen tersebut (ketiadaan lengkap DPD), obat lain direkomendasikan jika memungkinkan, atau seperempat dari dosis awal biasa digunakan.
Baru-baru ini FDA Amerika Serikat mengeluarkan peringatan tentang masalah ini. Pada tahun 2024, badan tersebut mengeluarkan pernyataan bahwa para dokter “harus mempertimbangkan tes” sebelum meresepkan 5-FU dan capecitabine dan “harus memberitahukan pasien tentang ketersediaan tes DPYD dan implikasinya.” FDA berhenti sebentar dari merekomendasikan kepada klinikus untuk memesan tes genetik untuk DPYD pada pasien mereka sebelum meresepkan 5-FU atau capecitabine. Rekomendasi yang cukup longgar ini, dan fakta bahwa organisasi kanker yang sangat berpengaruh tidak mendukung tes tersebut telah menyumbang pada masalah ini. Hanya 3% ahli onkologi di Amerika Serikat yang memesan tes sebelum memberikan pasien obat-obatan tersebut. Implementasi tes genetik DPYD pra-pengobatan dapat menantang, tetapi beberapa sistem perawatan kesehatan besar telah melakukannya dengan sukses. Sebagian besar asuransi AS, baik swasta maupun publik, akan mencakup tes genetik untuk DPYD (yang biasanya biayanya kurang dari $450), dan studi telah menunjukkan bahwa tes ini sangat ekonomis.
Jadi mengapa ada penolakan untuk menawarkan tes genetik kepada pasien kanker sebelum memberikan 5-FU dan capecitabine?
DNA, gambar konseptual.
Getty
· Tes genetik itu rumit.
o Ada banyak perubahan genetik (varian) di gen DPYD. Beberapa varian memengaruhi fungsi gen dan yang lain tidak. Berbagai laboratorium menawarkan panel berbagai varian DPYD, dan tidak semua panel tersebut lengkap.
o Berbagai varian gen ditemukan pada orang dari berbagai latar belakang etnis. Seorang dokter Kanada, Dr. Anil Kapoor, yang didiagnosis dengan kanker kolon dan dites negatif untuk empat varian DPYD umum meninggal setelah satu dosis 5-FU. Mengapa? Keempat varian umum itu paling sering ditemukan pada orang keturunan Eropa dan Dr. Kapoor adalah keturunan Asia Selatan. Uji yang dilakukan setelah kematiannya menunjukkan bahwa Dr. Kapoor sesungguhnya membawa varian lain dalam gen ini. Asosiasi Patologi Molekuler (AMP) baru-baru ini menerbitkan pedoman untuk varian DPYD mana yang harus dimasukkan dalam panel sebelum obat-obatan ini diberikan untuk memastikan bahwa tes lebih memperhitungkan keragaman etnis.
· Tes genetik itu berkembang dengan cepat. Sebagian besar klinikus tidak bisa mengikuti faktor genetik yang berperan dalam reaksi obat (spesialisasi yang disebut farmakogenetika) selain area kerja mereka sendiri.
o Farmasis dan konselor genetik bersertifikat yang mengkhususkan diri di area ini dapat membantu. Namun, cukup mengejutkan, profesional perawatan kesehatan tingkat sarjana ini tidak diakui sebagai ‘penyedia perawatan kesehatan’ oleh Medicare dan Medicaid, dan karenanya banyak perusahaan asuransi. Tanpa pengakuan ini oleh pemerintah federal kami, sulit bagi penyedia tersebut untuk mendapatkan pengembalian biaya atas layanan mereka. Oleh karena itu, pelayanan ini tidak digunakan dalam perawatan pasien sebanyak yang seharusnya. Namun, “manfaat biaya turun (lebih sedikit kejadian yang merugikan, lebih sedikit rawat inap, penurunan lama di rumah sakit, kepuasan pasien, dll.) dengan mudah melebihi biaya memiliki pegawai penuh waktu yang didedikasikan” untuk mendukung layanan tersebut, menjelaskan Jai Patel, PharmD, CPP, Direktur, Farmakologi Kanker & Farmakogenomika di Institut Kanker Levine Atrium Health di Charlotte, NC.
o Selain menawarkan tes DPYD, panel genetik tersedia yang dapat membantu menilai risiko pasien terhadap reaksi merugikan terhadap kemoterapi dan obat-obatan lain, seperti yang digunakan untuk mengobati rasa sakit, depresi, mual, dan asam lambung. Sementara banyak orang mengalami kondisi ini, mereka bahkan lebih umum pada orang dengan kanker. Oleh karena itu, tes farmakogenetik bisa sangat membantu dalam memandu pemilihan atau dosis obat lain, dengan satu studi menunjukkan bahwa penggunaan panel tersebut dalam perawatan kanker mengurangi kejadian merugikan lebih dari 50%.
o Beberapa klinikus khawatir bahwa tes genetik akan menunda pengobatan atau merasa bahwa mereka dapat mengelola gejala jika terjadi, dan tidak ingin memberikan dosis rendah dari obat-obatan ini. Namun, sekarang ada data yang menunjukkan bahwa menurunkan dosis pada pasien ini tidak memiliki dampak negatif pada kelangsungan hidup mereka.
o Menafsirkan panel tes genetik dapat menantang. Beberapa klinikus khawatir bahwa jika mereka memesan tes ini, mereka bertanggung jawab untuk menafsirkan hasilnya dan menggunakannya dengan benar, dan khawatir bahwa ini menciptakan tanggung jawab bagi mereka dan sistem kesehatan mereka. Tetapi beberapa sistem kesehatan, seperti OSHU, telah didakwa karena tidak menawarkan tes ini dan seorang pasien meninggal.
Alat bantu keputusan klinis untuk farmakogenetik telah tersedia. Mereka membantu klinikus dengan memberikan panduan kapan tes genetik harus digunakan, dan obat atau dosis apa yang harus digunakan untuk memaksimalkan keamanan dan efektivitas. Kristine Ashcraft, Presiden dan Pendiri YouScript, telah mengabdikan dua dekade terakhir untuk menciptakan alat-alat tersebut. “Sebagian besar penyedia memiliki sedikit paparan terhadap genetika dalam pelatihan medis mereka dan dimengerti bahwa mereka takut mencampurkan sesuatu yang tidak mereka mengerti ke dalam pengambilan keputusan klinis. Tetapi ketika diberikan alat untuk memandu mereka, mayoritas penyedia layanan kesehatan mengatakan ini menjadi mudah untuk dilalui.”
Namun banyak sistem kesehatan tidak menggunakan alat ini, atau alat-alat tersebut tidak mudah dan tersedia di catatan medis elektronik (EMR), atau sistem farmasi. Seorang apoteker menghabiskan satu tahun untuk membuat alat digital sendiri dalam EMR yang disebut Epic. Alat-alat ini hanya akan membantu sistem kesehatan mereka dan akan memerlukan pembaruan seiring perubahan bidang ini. Banyak perusahaan EMR multimiliar dolar membuat sulit bagi perusahaan kecil untuk mengintegrasikan alat digital mereka sendiri, seringkali mensyaratkan integrasi rumah sakit demi rumah sakit yang mahal dan membebankan biaya besar untuk dimasukkan dalam jaringan mereka. FDA dan pemerintah federal kami harus memeriksa struktur kekuasaan ini dan bagaimana mereka mempengaruhi praktik kedokteran sehari-hari.
Undang-Undang Dosis Obat yang Tepat Sekarang tahun 2024 sedang berupaya menuntut agar interaksi obat-gen mendapatkan perhatian yang sama seperti interaksi obat menerima.
Jika kemoterapi direkomendasikan bagi Anda atau orang yang Anda cintai, pertimbangkan hal berikut sebelum memulai pengobatan:
1. Tanyakan kepada dokter, apoteker, atau konselor genetik apakah tes genetik untuk respon obat dapat menginformasikan perawatan Anda. Label FDA untuk 5-FU dan capecitabine telah diperbaharui untuk membaca bahwa pasien harus diberitahu tentang ketersediaan tes genetik. Tes genetik mungkin berguna bagi individu yang menerima jenis kemoterapi lain juga.
2. Jika tes genetik untuk kanker keturunan direkomendasikan (misalnya, untuk mutasi dalam gen BRCA1 atau 2, atau gen yang terkait dengan sindrom Lynch), tanyakan apakah tes untuk gen yang terkait dengan respon obat juga dapat dipesan.
3. Tanyakan kepada tim perawatan kesehatan Anda apa efek samping yang mungkin dari pengobatan Anda, efek samping mana yang memerlukan panggilan segera ke tim perawatan Anda, dan bagaimana Anda bisa segera menghubungi mereka jika terjadi reaksi merugikan.
Kemoterapi telah menjadi bagian standar dan sukses dari perawatan kanker selama beberapa dekade dan tes genetik dapat membuatnya lebih aman dan lebih sukses. Tes farmakogenetik dan konseling seringkali berguna bagi pasien dengan kanker untuk memandu baik obat-obatan yang digunakan dalam perawatan kanker mereka maupun yang digunakan untuk mengobati kondisi yang sering ditemui pada pasien dengan kanker.