“
Badan Pengawas Obat dan Makanan pada hari Selasa menyetujui obat baru untuk penyakit Alzheimer, yang merupakan bagian dari kelas pengobatan yang baru dan telah disambut dengan harapan, kekecewaan, dan skeptisisme.
Obat tersebut, donanemab, akan dijual dengan nama merek Kisunla, telah ditunjukkan dalam studi untuk sedikit memperlambat laju penurunan kognitif pada tahap awal penyakit. Namun, obat ini juga memiliki risiko keamanan yang signifikan, termasuk pembengkakan dan pendarahan di otak.
Kisunla, yang diproduksi oleh Eli Lilly, mirip dengan obat lain, Leqembi, yang disetujui tahun lalu. Keduanya adalah infusi intravena yang menyerang protein yang terlibat dalam Alzheimer, dan keduanya dapat melambatkan perkembangan demensia selama beberapa bulan. Keduanya juga memiliki risiko keamanan yang serupa. Leqembi, yang dibuat oleh Eisai dan Biogen, diberikan setiap dua minggu; Kisunla diberikan setiap bulan.
Kisunla memiliki perbedaan signifikan yang mungkin menarik bagi pasien, dokter, dan perusahaan asuransi: Lilly mengatakan bahwa pasien dapat menghentikan penggunaan obat setelah membersihkan protein, amiloid, yang menggumpal menjadi plak di otak orang yang menderita Alzheimer.
“Ketika Anda telah menghilangkan target yang Anda incar, Anda kemudian dapat menghentikan dosis,” kata Anne White, wakil presiden eksekutif Lilly dan presiden divisi ilmu sarafnya. Dia mengatakan bahwa langkah ini dapat mengurangi biaya keseluruhan dan ketidaknyamanan dari pengobatan serta risiko efek samping.
Perusahaan mengatakan bahwa 17 persen pasien yang menerima donanemab dalam uji klinis berdurasi 18 bulan dapat menghentikan obat setelah enam bulan, 47 persen berhenti dalam setahun, dan 69 persen berhenti dalam 18 bulan. Penurunan kognitif mereka terus melambat meskipun mereka berhenti. Perusahaan sedang mengevaluasi seberapa lama perlambatan tersebut akan berlanjut setelah berakhirnya uji coba, kata Dr. John Sims, seorang direktur medis di Lilly.
Harga obat Kisunla akan sebesar $32,000 untuk satu kursus terapi selama setahun. Leqembi memiliki biaya $26,000 per tahun, namun tidak dihentikan setelah amiloid dibersihkan. Harga yang lebih tinggi, kata Ny. White, mencerminkan ekspektasi bahwa pasien dapat menghentikan Kisunla setelah plak dibersihkan.
Kisunla dan Leqembi dianggap hanya sebagai langkah inkremental dalam pencarian pengobatan Alzheimer yang efektif. Beberapa ahli mengatakan bahwa keduanya mungkin tidak melambatkan penurunan dengan cukup nyata sehingga dapat diperhatikan oleh pasien atau keluarga.
Obat-obatan tersebut termasuk dalam kelas obat baru yang menangani biologi mendasar Alzheimer dengan menyerang amiloid, yang mulai mengumpul di otak bertahun-tahun sebelum gejala muncul. Obat pertama dalam kelas itu yang menerima persetujuan adalah Aduhelm pada tahun 2021, namun produsen obat ini, Biogen, menghentikan produksinya tahun lalu karena tidak cukup bukti bahwa obat tersebut dapat memberikan manfaat bagi pasien. Sampai saat ini, belum ada pengobatan yang dapat menghentikan atau membalikkan kehilangan ingatan atau masalah kognitif lainnya.
Beberapa ahli Alzheimer skeptis terhadap obat anti-amiloid dan mengatakan bahwa mereka percaya risikonya lebih besar daripada manfaat yang sedikit.
Dr. Michael Greicius, seorang ahli saraf di Sekolah Kedokteran Universitas Stanford, mengatakan bahwa ia tidak meresepkan Leqembi dan juga tidak akan menawarkan Kisunla. Dia mengatakan bahwa jika obat-obatan tersebut efektif, data harus menunjukkan bahwa pasien individu yang memiliki lebih banyak amiloid yang dihilangkan dari otak mereka mengalami penurunan kognitif lebih lambat, sama seperti obat-obatan untuk H.I.V. telah menunjukkan bahwa semakin banyak obat mengurangi jumlah virus pada pasien, semakin baik kesehatan dan kemungkinan bertahan hidup pasien itu.
Namun, menurut Dr. Greicius, “Tidak ada korelasi dalam studi mereka antara penghilangan plak amiloid dan respons klinis pada subjek individual.” Hal ini, tambahnya, menimbulkan pertanyaan “bagaimana obat ini bekerja, jika memang bekerja, dan ini agak membuat frustrasi dan menyiksa bagi saya sebagai seorang klinisi.”
Para ahli lain mengatakan bahwa mereka menganggap berharga untuk menawarkan obat kepada pasien meskipun manfaatnya mungkin sedikit.
Dr. B. Joy Snider, seorang profesor neurologi di Sekolah Kedokteran Universitas Washington yang telah terlibat dalam uji coba obat tersebut dan sebelumnya pernah menjadi konsultan untuk baik Eisai maupun Lilly, mengatakan bahwa perlambatan penurunan bukanlah “perbedaan yang besar,” tetapi dapat bermakna dalam kehidupan seseorang — misalnya, dengan menunda progresi dari lupa ringan hingga harus diingatkan mengenai janji.
“Setidaknya pada level kelompok, pembersihan amiloid berkorelasi dengan perlambatan progresi penyakit,” katanya. “Akan sulit untuk melihat korelasi-korelasi ini pada pasien individual,” katanya, karena masalah ingatan dan pemikiran bisa berfluktuasi dan karena selama pengujian “Anda tidak tahu apakah Anda sedang mengalami hari baik atau hari buruk.”
Dalam uji coba terhadap 1.736 pasien stadium awal — orang dengan gangguan kognitif ringan atau demensia ringan — penurunan kognitif melambat sekitar 4 ½ hingga 7 ½ bulan selama 18 bulan dalam kelompok yang menerima donanemab dibandingkan dengan yang mendapat plasebo. Pada skala kognitif 18 poin, kelompok pasien secara keseluruhan yang menerima obat tersebut mengalami penurunan 29 persen lebih lambat dari kelompok plasebo, dengan perbedaan tujuh per sepuluh poin.
Hampir setengah dari mereka yang menerima donanemab tetap pada level kognitif yang sama setahun setelah studi dimulai, dibandingkan dengan 29 persen yang mendapat plasebo.
Kira-kira seperempat dari mereka yang menggunakan donanemab mengalami pembengkakan atau pendarahan di otak. Meskipun sebagian besar kasus bersifat ringan atau asimtomatik, sekitar dua persen bersifat serius, dan efek samping tersebut terkait dengan kematian tiga pasien.
Uji coba donanemab memiliki tingkat pembengkakan dan pendarahan yang lebih tinggi daripada uji coba Leqembi, namun perbandingan sulit dilakukan karena perbedaan dalam pasien dan faktor-faktor lainnya.
Dengan kedua obat ini, pasien dengan risiko lebih tinggi termasuk mereka yang memiliki lebih dari empat pendarahan mikroskopis di otak dan mereka dengan varian gen Alzheimer yang disebut APOE4 — terutama jika mereka memiliki dua salinan varian tersebut.
Bev Krol, 69, dari Phoenix telah menjadi peserta studi donanemab selama hampir tiga tahun, menerima infus di Banner Alzheimer’s Institute, salah satu situs uji coba. Baik dia maupun dokter tidak tahu kapan ia menerima donanemab dan kapan ia menerima plasebo. (Jika ia menerima plasebo dalam fase 18 bulan pertama, ia akan mulai menggunakan obat tersebut dalam fase perpanjangan. Jika ia menerima obat tersebut dalam fase 18 bulan pertama, kemungkinan amyloidnya akan bersih dan ia akan menerima plasebo pada beberapa titik dalam fase perpanjangan.)
Dalam wawancara yang diatur oleh Lilly, suaminya, Mark Krol, mengatakan bahwa selama 18 bulan pertama, dokter mengatakan bahwa pemindaian berkala kadang menemukan mikropendarahan di otak Ny. Krol, tetapi tidak ada yang cukup serius untuk menghentikan infus.
Pak Krol mengatakan bahwa sekitar enam tahun yang lalu, istrinya, yang telah bekerja dalam penjualan dan pemasaran untuk Coca-Cola dan selalu sangat terorganisir dengan ingatan tajam, mulai semakin pelupa. Daripada membuat beberapa roti khasnya, roti rasa cranberry-orange nut sekaligus, membuat bahkan satu roti saja menjadi “perjuangan,” katanya. Dia akan berkata, “‘Saya tidak yakin apakah saya sudah memasukkan bahan dengan benar,’” katanya.
Dia didiagnosis dengan gangguan kognitif ringan, tahap pra-demensia. “Dari saat itu hingga sekarang, dari meminta saya dua kali pertanyaan yang sama dalam satu hari menjadi meminta pertanyaan yang sama dua kali dalam waktu 10 detik,” kata Pak Krol.
Ny. Krol mengatakan bahwa dia tidak merasa mengalami penurunan kognitif. Dia mengatakan bahwa aktivitas utamanya sekarang adalah mengajak anjing beagle mereka, Bailey, jalan dua kali sehari, dan bahwa alasan dia tidak lagi bermain golf secara rutin dengan teman-temannya adalah “bukan karena saya tidak bisa melakukannya, saya hanya sangat lelah melakukan sesuatu.”
Pak Krol mengatakan penurunan ingatan dan perhatiannya terus berlangsung secara perlahan, tetapi ia berharap telah diperlambat oleh obat tersebut.
“Ini bukanlah obat mujarab,” katanya Tetapi, tambahnya, “Saya pikir ini signifikan, dan saya pikir hal ini layak mendapatkan persetujuan dari F.D.A.”
Dr. Snider mengatakan bahwa beberapa pasien memutuskan untuk tidak memulai pengobatan anti-amiloid “begitu mereka mendengar tentang risiko pembengkakan otak atau edema sama sekali.” Orang lain sangat “ketakutan kehilangan ingatan mereka,” katanya, sehingga “mereka tidak peduli seberapa banyak risiko yang Anda beritahu kepada mereka.”
Salah satu fitur tidak lazim dari uji coba donanemab melibatkan pengukuran tingkat protein lain, tau, yang membentuk benang-benang di otak setelah amiloid mengumpul dan lebih erat terkait dengan masalah ingatan dan pemikiran.
Peserta uji coba dengan tingkat tau menengah mengalami penurunan lebih lambat dengan donanemab daripada mereka dengan tingkat tinggi, menunjukkan bahwa pengobatan pasien lebih awal lebih efektif. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah pasien harus memiliki pemindaian otak untuk tau sebelum memulai obat tersebut, namun baik Lilly maupun F.D.A. tidak merekomendasikannya karena pemindaian untuk tau belum banyak tersedia.
Para ahli mengatakan ada beberapa hal yang belum diketahui tentang menghentikan pengobatan setelah plak dibersihkan. Pada suatu waktu, “Apakah kita perlu mengulanginya?” tanya Dr. Snider. “Apakah kita perlu menggantikannya dengan sesuatu yang lain?”
Para ilmuwan Lilly belum memiliki jawaban atas pertanyaan-pertanyaan tersebut. Dr. Sims memperkirakan bahwa diperlukan hampir empat tahun bagi tingkat amiloid untuk kembali naik di atas ambang batas dan potensialnya membutuhkan waktu satu dekade untuk mencapai jumlah yang dimiliki pasien sebelum memulai pengobatan.
Beberapa ahli khawatir bahwa penekanan pada obat anti-amiloid mungkin membuat pasien enggan untuk berpartisipasi dalam uji coba untuk pengobatan yang mungkin lebih baik. “Secara umum, saya pikir hal ini menggerakkan ke samping dan menghambat kemajuan,” kata Dr. Greicius.
Belasan obat lain sedang dalam uji klinis untuk Alzheimer, termasuk obat-obatan yang menyerang fitur penting seperti benang-benang tau dan neuroinflamasi.
“Semoga ini hanya permulaan,” kata Dr. Snider.”
“