Interaksi antara protein checkpoint PD-1 pada sel T (biru) dan PD-L1, reseptor mitra pada sel kanker (merah), diblokir oleh antibodi terapeutik.
Dalam sebuah cerita sebelumnya, saya menggambarkan pembrolizumab, seorang inhibitor checkpoint yang menarget PD-1, secara rinci. Sejak peluncurannya, beberapa perusahaan telah memperkenalkan antibodi yang menarget reseptor yang sama. Artikel ini merangkum beberapa kemajuan terbaru ini dan bagaimana cara kerjanya.
Bekali Kanker dengan Inhibitor Checkpoint
Ketika banyak kanker berkembang, menyebar, dan muncul kembali, inhibitor checkpoint dapat membantu menjaga tumor-tumor sulit tetap terkendali. Terapi imun berbasis antibodi ini dapat mengembalikan kemampuan tubuh untuk mengenali dan menghilangkan sel-sel kanker – suatu pendekatan yang sering kali cocok dengan pilihan perawatan lain, termasuk bedah, kemoterapi, dan radioterapi.
Antibodi ini disuntikkan intravena. Begitu masuk dalam darah, antibodi ini menghalangi molekul yang disebut protein checkpoint pada sel T kekebalan. Interaksi penghalangan ini mengembalikan kemampuan sistem kekebalan untuk mengenali dan membunuh sel-sel kanker.
Meskipun tidak semua inhibitor mungkin dibuat serupa, sekitar separuh inhibitor yang saat ini beredar di pasaran memiliki target kekebalan yang sama: protein yang dikenal sebagai PD-1 yang ditemukan pada sel T darah putih. Strategi ini menunjukkan efisiensi klinis untuk banyak jenis kanker, termasuk melanoma, kanker paru-paru, dan kanker kepala dan leher.
Apa yang Dilakukan Checkpoint Kekebalan
Checkpoint kekebalan berada di tengah mekanisme ini. Sistem yang alami terjadi membantu sistem kekebalan mempertahankan toleransi diri-kemampuan tubuh untuk mengenali diri terhadap protein yang menyimpang yang timbul akibat kanker atau infeksi-dan meminimalkan kerusakan respons kekebalan terhadap jaringan sehat.
Salah satu checkpoint kekebalan kunci dikenal sebagai PD-1, atau Protein Kematian Sel Program. Reseptor ini ditemukan pada permukaan sel T dan sel kekebalan lainnya. Protein-protein ini melindungi tubuh dari respons kekebalan yang terlalu kuat dan autoimunitas. Saat PD-1 mengikat pada reseptor mitra pada sel lain, PD-L1 atau PD-L2, itu mengirimkan sinyal ke sel T untuk melumpuhkan fungsi kekebalannya yang normal.
Blokir Checkpoint PD-1, Menyusutkan Tumor
Sistem kekebalan tubuh dilengkapi untuk menekan tumor dalam skala kecil. Sel kanker mengatasi aktivitas anti-tumor ini dengan memproduksi molekul untuk menghambat pembunuhan sel kekebalan. Dengan melebihkan protein checkpoint PD-L1, sel kanker dapat mematikan sel T yang seharusnya menyerang tumor.
Masuki inhibitor checkpoint anti-PD-1. Terapi ini mengikat antibodi ke protein PD-1, mencegah protein PD-1 untuk mengikat pada ligan-ligannya, PD-L1 atau PD-L2. Sel T yang dihasilkan bebas dari ikatannya dan dapat mempertahankan aktivitasnya di lingkungan mikrotumor. Dalam cerita sebelumnya, saya menggambarkan pembrolizumab, inhibitor checkpoint yang menarget PD-1, secara rinci. Sejak peluncurannya, beberapa perusahaan telah memperkenalkan antibodi yang menarget reseptor yang sama. Artikel ini merangkum apa yang mereka dan bagaimana mereka bekerja. Inhibitor checkpoint meningkatkan aktivitas anti-kanker dengan menargetkan protein checkpoint kekebalan. Antibodi di sini menghalangi dua protein checkpoint berbeda: PD-1 pada sel T (ditandai dengan warna kuning) dan ligan korespondennya, PD-L1 pada sel tumor (ditandai dengan warna oranye).
Inhibitor Checkpoint Anti-PD-1
Inhibitor checkpoint menggunakan antibodi untuk mengikat dan mencegah interaksi protein checkpoint. Saat ini, ada enam inhibitor checkpoint yang disetujui secara federal yang menghalangi reseptor checkpoint PD-1. Setiap inhibitor memberikan manfaat yang berbeda untuk sejumlah kanker. Sebagai contoh, pembrolizumab, yang dijual oleh Merck & Co., ditujukan untuk mengobati lebih dari 18 jenis kanker. Dalam perbandingan, tislelizumab BeiGene hanya memperoleh persetujuan FDA untuk mengobati pasien dengan jenis kanker kerongkongan tertentu.
Obat-obatan ini dapat diberikan sendiri sebagai monoterapi atau dengan perawatan kanker lainnya, termasuk inhibitor yang menargetkan protein checkpoint yang berbeda dan kemoterapi. Karakteristik kanker yang ada akan menentukan bagaimana setiap inhibitor digunakan. Adverse EffectsMeskipun berhasil dalam mengobati sejumlah kanker, terapi anti-PD-1 dapat memicu beberapa efek samping. Kebanyakan reaksi terjadi sebagai konsekuensi dari melepaskan aktivitas kekebalan, yang mengakibatkan berbagai masalah. Yang paling terkenal, inhibitor dapat memicu peradangan di seluruh tubuh, seperti pada kulit atau paru-paru, usus besar, atau hati. Inhibitor ini juga bisa mempengaruhi tingkat hormon dalam kelenjar tiroid dan adrenal.
Kulit bisa gatal atau merah dengan ruam. Masalah inflamasi paru-paru, atau pneumonitis, sering menyebabkan batuk, sesak napas, dan demam. Pasien dengan kolitis biasanya mengalami diare frekuensinya, sakit perut, mual, muntah, kelelahan atau kehilangan nafsu makan. Disfungsi hati dan ginjal juga bisa menyebabkan mual, kelelahan, atau kehilangan nafsu makan. Pasien juga biasanya melaporkan merasakan nyeri pada sendi, punggung, dan / atau otot.
Meskipun kejadian yang merugikan ini dapat bervariasi dari ringan hingga mengancam jiwa, inhibitor checkpoint umumnya dianggap lebih dapat ditoleransi daripada kemoterapi dan radioterapi. Para klinisi memantau setiap pasien untuk mencegah reaksi ini dari menjadi mengancam jiwa dan seringkali berhasil.
Menargetkan Mitra Receptor PD-L1 & PD-L2
Pada awalnya, inhibitor checkpoint hanya dapat menarget sel T untuk mengganggu sumbu checkpoint kekebalan PD-1. Sekarang, memungkinkan untuk mengganggu interaksi PD-1 dengan menarget reseptor mitra PD-1 pada sel lain.
PD-1 memiliki dua mitra pengikatan yang dikenal: PD-L1 dan PD-L2. Protein-protein ini sering kali diekspresikan berlebihan pada sel tumor. Meskipun ada inhibitor checkpoint federal untuk yang pertama, potensi klinis untuk yang terakhir masih dalam penyelidikan.
Tiga inhibitor anti-PD-L1 tersedia untuk digunakan: atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi), dan avelumab (Bavencio). Mereka muncul beberapa tahun setelah FDA menyetujui inhibitor anti-PD-1 pertama.
Menariknya, meskipun inhibitor-inhibitor ini menarget sisi lain sumbu PD-1, mereka tidak mengobati penyakit yang persis sama seperti rekan-rekan anti-PD-1 mereka. Beberapa kanker, seperti jenis tumor jaringan lunak yang disebut alveolar soft part sarcoma dan kanker paru-paru sel kecil, hanya menunjukkan perbaikan di bawah inhibitor anti-PD-L1. Untuk kanker lain seperti kanker paru-paru sel bukan kecil, karsinoma hepatoseluler, dan melanoma, salah satu jenis inhibitor bisa memberikan manfaat klinis. Keputusan antara inhibitor yang dipilih akan tergantung pada beberapa faktor, seperti data efikasi yang tersedia untuk penyakit tersebut dan riwayat perawatan sebelumnya pasien.INavigationController CenterTable 1: Daftar semua inhibitor checkpoint anti-PD-1 yang disetujui di Amerika Serikat pada Mei 2024. Akses Health InternationalEfek AdverseMeskipun berhasil dalam mengobati sejumlah kanker, terapi anti-PD-1 dapat memicu beberapa efek samping. Kebanyakan reaksi terjadi sebagai konsekuensi dari melepaskan aktivitas kekebalan, yang mengakibatkan berbagai masalah. Yang paling terkenal, inhibitor dapat memicu peradangan di seluruh tubuh, seperti pada kulit atau paru-paru, usus besar, atau hati. Inhibitor ini juga bisa mempengaruhi tingkat hormon dalam kelenjar tiroid dan adrenal.