“
Sebuah komite penasihat independen untuk Administrasi Makanan dan Obat-obatan memutuskan bulat pada hari Senin bahwa manfaat dari obat eksperimental terbaru untuk penyakit Alzheimer lebih besar dari risikonya.
Alzheimer menghinggapi lebih dari enam juta orang Amerika. Tidak ada obat untuk penyakit ini, dan tidak ada pengobatan atau modifikasi gaya hidup yang dapat mengembalikan kehilangan ingatan atau membalikkan penurunan kognitif.
Obat ini, yang dibuat oleh Eli Lilly, adalah donanemab. Obat tersebut sedikit memperlambat penurunan kognitif pada pasien di tahap awal penyakit, tetapi juga memiliki risiko keamanan yang signifikan, termasuk pembengkakan dan pendarahan di otak.
Meskipun demikian, komite tersebut menyimpulkan bahwa konsekuensi dari Alzheimer begitu mengerikan sehingga bahkan manfaat yang kecil pun dapat bermanfaat.
F.D.A. biasanya mengikuti saran dari komite penasihat agensi tersebut tetapi tidak selalu.
Obat ini didasarkan pada hipotesis yang sudah lama bahwa penyakit Alzheimer dimulai ketika benjolan keras kasar dari amiloid, sebuah protein, menumpuk di otak pasien, diikuti oleh rangkaian reaksi yang menyebabkan kematian neuron.
Ide tersebut adalah untuk mengobati Alzheimer dengan menyerang amiloid, membersihkannya dari otak. Dua obat yang berperang melawan amiloid yang serupa baru-baru ini disetujui: Leqembi, yang dibuat oleh Eisai dan Biogen, disetujui tahun lalu. Risiko dan manfaat obat tersebut mirip dengan donanemab. Aduhelm, yang dibuat oleh Biogen, adalah obat lain yang disetujui pada tahun 2021 tetapi dihentikan karena tidak cukup bukti bahwa itu dapat memberikan manfaat bagi pasien.
Donanemab seharusnya disetujui awal tahun ini, tetapi pada bulan Maret, F.D.A. memutuskan bahwa, sebaliknya, obat tersebut akan dipertanyakan oleh sebuah komite penasihat independen, sebuah kejutan bagi Eli Lilly.
Suara, kata Dr. Daniel Skovronsky, kepala ilmuwan di Lilly, mengkonfirmasi pencariannya selama 25 tahun untuk menemukan cara untuk campur tangan dalam penyakit Alzheimer. Sekarang, kata dia, perusahaan ini sedang memulai sebuah studi yang, diharapkan, akan menghentikan penyakit sebelum gejala bahkan dimulai.
Yang dibahas sebelum komite pada hari Senin adalah beberapa aspek tidak lazim dari uji klinis donanemab, terutama bahwa partisipan studi berhenti mengonsumsi obat segera setelah amiloid mereka dibersihkan. Beberapa ahli mempertanyakan apakah menghentikan adalah strategi terbaik dan apakah praktik klinis harus termasuk menghentikan pengobatan setelah pembersihan amiloid.
Donanemab, seperti Leqembi, diberikan dalam bentuk infusi intravena. Para ahli Alzheimer mengatakan bahwa efek obat dalam memperlambat penurunan kognitif begitu sedikit sehingga mungkin tidak terasa bagi pasien dan keluarga. Juga, beberapa mencatat, pasien dan keluarga tidak akan memiliki cara untuk mengetahui bagaimana penyakit itu akan berkembang tanpa pengobatan.
Lilly mengajukan data dari sebuah studi 76 minggu terhadap 1.736 orang dalam tahap awal penyakit, dengan gangguan kognitif ringan atau demensia ringan. Para peserta secara acak diberi donanemab atau plasebo. Untuk mengukur efektivitas, para peneliti Lilly menilai kinerja pasien pada tes kognitif.
Penurunan kognitif melambat sekitar 4½ hingga 7½ bulan pada mereka yang mengonsumsi donanemab dibandingkan dengan mereka yang mendapat plasebo. Hampir separuh dari mereka yang mengonsumsi donanemab tetap pada tingkat kognitif yang sama satu tahun setelah studi, dibandingkan dengan 29 persen yang mendapat plasebo.
Tetapi, komite mencatat, hampir semua peserta studi adalah orang kulit putih.
“Saya ingin melihat lebih banyak data tentang kelompok yang kurang terwakili,” kata Colette C. Johnson, seorang perwakilan pasien di komite tersebut.
Tiga pasien yang mengonsumsi donanemab meninggal karena pembengkakan otak atau pendarahan yang dikaitkan dengan obat. F.D.A. menginginkan analisis lebih rinci dari kematian peserta uji coba untuk memeriksa masalah keamanan serius lainnya. Lilly mematuhi dan melaporkan bahwa tidak ada bukti yang menunjukkan kematian tambahan disebabkan oleh obat.
Keputusan Lilly untuk menghentikan pengobatan pada pasien segera setelah pemindaian otak menunjukkan bahwa donanemab telah membersihkan amiloid mereka memiliki daya tarik nyata, kata anggota komite. Pasien dapat menghindari infusi bulanan dan beberapa risiko pengobatan. Dan biaya bisa lebih rendah.
Dalam dokumen penyusutan, Lilly menyarankan bahwa melanjutkan pengobatan setelah amiloid hilang tidak akan membantu pasien dan mungkin berbahaya. “Setelah target dibersihkan dari otak, pemberian dosis lanjutan donanemab kemungkinan tidak menguntungkan dan hanya menambah beban pengobatan dan risiko potensial,” tulis perusahaan tersebut.
Komite menyukai aspek menghentikan pengobatan tetapi memiliki pertanyaan.
Sarah Dolan, anggota panel yang mewakili konsumen, mengatakan bahwa kemungkinan menghentikan pengobatan “sebenarnya bisa menjadi faktor motivasi bagi pasien untuk tetap patuh.” Tetapi, katanya, “akan selalu ada kekhawatiran di pikiran mereka: Apakah itu kembali? Apakah saya semakin buruk?”
Dr. Constantino Iadecola dari Weill Cornell Medicine mengatakan bahwa tidak jelas bagaimana memantau pasien setelah mereka berhenti mengonsumsi obat. “Pemantauan akan diperlukan,” katanya. Dan, tambahnya, “berapa lama Anda harus campur tangan jika Anda memiliki sinyal amiloid yang melonjak?”
Para ilmuwan Lilly memperkirakan bahwa akan memakan waktu hampir empat tahun bagi tingkat amiloid untuk meningkat di atas ambang batas lagi.
Fitur lain yang tidak biasa melibatkan keputusan perusahaan untuk memindai otak pasien untuk tau, protein berbelit-belit seperti spageti yang muncul di otak setelah amiloid mengumpul. Semakin banyak tau, semakin buruk penurunan kognitif.
Peserta uji coba dengan tingkat tau menengah — menunjukkan tahap awal penyakit — menunjukkan penurunan lebih lambat pada donanemab daripada mereka yang tingkatannya tinggi — mendukung teori umum bahwa pengobatan pasien sesegera mungkin memberikan peluang lebih baik untuk melambatkan gejala.
Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah pasien harus menjalani pemindaian otak untuk tau sebelum memulai obat.
Dalam dokumen penyusutan, Lilly mengatakan bahwa tidak merekomendasikan pemindaian tau menjadi keharusan. “Pengukuran tingkat tau tidak standar dan oleh karena itu tidak dapat dengan mudah diimplementasikan dalam praktik klinis rutin,” kata perusahaan tersebut. F.D.A., dalam tinjauannya, mengatakan bahwa berdasarkan bukti yang ada sejauh ini, tidak tampak ada alasan bagi pasien untuk diuji secara tau sebelum menerima donanemab.
Anggota komite memiliki reaksi yang sama.
“Dari sudut pandang praktis, saya pikir ini tidak akan menjadi hal bijaksana untuk menjadi sebuah hambatan,” kata Dr. Kathleen L. Poston, seorang profesor neurologi di Stanford.
Akhirnya, obat-obatan ini mungkin hanya menjadi pijakan dalam pencarian pengobatan yang efektif. Tetapi, seperti yang didengar oleh komite, bagi pasien dan keluarga mereka, kemungkinan memperlambat perkembangan Alzheimer, bahkan dengan beberapa bulan, dapat menjadi hal yang menggoda.
“Ada kebutuhan yang sangat mendesak di sini,” kata Ny. Dolan, perwakilan konsumen panel tersebut.
“