Inhibitor checkpoint menargetkan protein checkpoint PD-L1 pada sel kanker.
Access Kesehatan Internasional
Pada cerita sebelumnya, saya membahas kemajuan kanker bernama inhibitor checkpoint PD-1 yang berhasil namun tidak sempurna melawan beberapa tumor. Teknologi ini menghambat molekul yang banyak ditemukan pada sel darah putih T. Namun, ada cara lain untuk mencapai efek tersebut. Biasanya, struktur ini berinteraksi dengan mitra pengikat, seperti tangan yang sesuai dengan sarung tangan. Dengan memperhatikan hal ini, inhibitor dapat menghalangi molekul (tangan) atau mitranya (sarung tangan) untuk mencegah interaksi yang sama. Artikel ini akan mengulas inhibitor yang menargetkan reseptor mitra, yang dikenal sebagai PD-L1.
Protein Checkpoint dan Kanker
Inhibitor checkpoint adalah terapi kanker berbasis antibodi yang membuka kemampuan alami sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker. Terapi ini bekerja dengan menghambat protein khusus yang disebut sebagai checkpoint kekebalan, yang ditemukan di permukaan sel darah putih, terutama sel T.
Saat protein checkpoint berikatan dengan reseptor mitra pada sel kanker dan sel kekebalan lainnya, mereka menyilangkan sel T, menghentikan mereka dari menyerang ancaman. Mekanisme ini memainkan peran penting dalam menjaga keseimbangan kekebalan. Protein-protein tersebut melindungi tubuh dari respons kekebalan yang terlalu aktif yang bisa merusak jaringan sehat, seperti yang terjadi pada beberapa penyakit autoimun. Namun, sel kanker juga mengambil alih mekanisme ini untuk kepentingan mereka sendiri. Sel kanker berikatan dengan checkpoint untuk membungkam sel T yang seharusnya melakukan pembalasan, memungkinkan tumor tumbuh tanpa hambatan.
Pendekatan Kedua: Menargetkan PD-L1
Inhibitor checkpoint membebaskan sel kekebalan dari kendala-kendala ini. Obat-obatan ini berikatan dengan protein checkpoint sebelum mereka dapat berinteraksi dengan reseptor mitra mereka. Dengan checkpoint terhalang, sel kekebalan dapat berperang melawan tumor.
Inhibitor checkpoint awal ditujukan pada protein yang banyak ditemukan pada sel T—terutama, CTLA-4 dan PD-1. Namun, pada tahun 2016, jenis inhibitor baru diperkenalkan yang menargetkan PD-L1 (programmed death ligand 1), protein yang diungkapkan berlebih pada sel kanker.
Inhibitor PD-L1 mengganggu mekanisme kekebalan yang sama dengan inhibitor PD-1. Mereka mencegah protein PD-L1 untuk berikatan dengan PD-1 pada sel T. Seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 1, memblokir salah satu dari dua checkpoint ini mencapai tujuan yang sama. PD-1 juga dapat berikatan dengan reseptor lain, PD-L2, namun potensinya sebagai terapi masih dalam penyelidikan.
Gambar 1: Inhibitor checkpoint berikatan dengan protein checkpoint kekebalan untuk mendorong respons antitumor. … [+] Inhibitor dapat memblokir PD-1, protein checkpoint yang banyak ditemukan pada sel T, atau reseptor mitranya pada sel kanker dan sel kekebalan lain yang disebut PD-L1.
Access Kesehatan Internasional
Kanker Apa yang Mereka Obati?
Tiga inhibitor checkpoint anti-PD-L1 telah disetujui di Amerika Serikat: atezolizumab, oleh Genentech; durvalumab, oleh AstraZeneca; dan avelumab, oleh EMD Serano. Inhibitor-inhibitor ini efektif dalam mengobati beberapa jenis kanker, terutama yang mengekspresikan tingkat PD-L1 yang tinggi pada permukaan tumor. Seperti yang ditunjukkan dalam Tabel 1, setiap inhibitor mengobati kanker yang berbeda, termasuk kanker kandung kemih, karsinoma sel Merkel, karsinoma sel ginjal, dan lainnya.
Meskipun menargetkan poros kekebalan yang sama, inhibitor checkpoint PD-1 dan PD-L1 tidak selalu memberikan manfaat yang sama pada kanker yang sama. Beberapa, seperti jenis tumor jaringan lunak yang disebut sebagai karsinoma partus alveolar dan kanker paru sel kecil, hanya dapat diobati dengan inhibitor anti-PD-L1. Kanker lain, termasuk kanker paru sel non-kecil, karsinoma hepatoseluler, dan melanoma, dapat mendapatkan manfaat dari kedua jenis inhibitor.
Tabel 1: Daftar inhibitor checkpoint yang disetujui di AS yang menargetkan PD-L1, protein checkpoint yang ditemukan … [+] pada sel kanker yang dikenal sebagai programmed death ligand 1.
Access Kesehatan Internasional
Terapi Kombinasi
Inhibitor checkpoint anti-PD-L1 dapat diberikan sendiri atau disinkronkan dengan perawatan kanker lainnya, termasuk operasi, kemoterapi, dan obat-obatan kanker tertarget. Mereka bahkan dapat diberikan bersamaan dengan inhibitor checkpoint lainnya. Sebagai contoh, pasien dengan karsinoma hepatoseluler atau kanker paru sel non-kecil dapat mengonsumsi durvalumab bersama tremelimumab, inhibitor khusus CTLA yang diproduksi oleh perusahaan yang sama. Kombinasi ini menargetkan dua interaksi checkpoint yang berbeda, meningkatkan respons kekebalan terhadap tumor.
Secara mencolok, FDA belum menyetujui terapi yang secara bersamaan menargetkan poros PD-1 dan PD-L1. Ini adalah area penelitian aktif bagi bidang tersebut, meskipun kurang populer daripada upaya untuk meningkatkan sinergi inhibitor dengan perawatan kanker lainnya. Penghalang ganda bisa secara komprehensif menangani poros kekebalan PD-1/PD-L1, meningkatkan kekebalan antitumor, dan memperbaiki hasil pasien. Namun, pasien bisa menjadi resisten terhadap perawatan atau mengalami efek samping yang lebih kuat dengan fokus ganda pada interaksi kekebalan yang sama. Menargetkan mekanisme kekebalan yang berbeda tampak lebih menjanjikan sebagai hasilnya.
Efek Samping
Sebagai konsekuensi dari melepaskan sistem kekebalan, inhibitor checkpoint secara khas meningkatkan efek samping terkait kekebalan. Gejala mirip autoimmune ini terjadi ketika sistem kekebalan yang terlalu aktif merusak jaringan dan organ-organ kesehatan. Mekanisme checkpoint dapat melanggar toleransi diri dan memungkinkan sel T otoaktif menyerang jaringan sehat yang mengekspresikan antigen yang sama dengan tumor, serta meningkatkan aktivasi sel T, proliferasi, dan produksi sitokin.
Gejala yang umum dilaporkan termasuk kelelahan, demam, menggigil, ruam, gatal-gatal kulit, diare, dan disfungsi hormon seperti hipotiroidisme. Dalam kasus jarang, kondisi inflamasi bisa muncul dan mempengaruhi otak, hati, ginjal, dan jantung. Faktor lain juga bisa mempengaruhi peristiwa-adverse ini, termasuk risiko terapi kombinasi atau kondisi autoimun pramorbid pasien.
Studi pada kanker paru sel non-kecil menunjukkan bahwa gejala terkait kekebalan terjadi sedikit lebih jarang dengan inhibitor anti-PD-L1. Meskipun radang paru relatif umum sebagai efek samping untuk kedua inhibitor, insiden ini tampak lebih rendah untuk inhibitor PD-L1 dibandingkan dengan inhibitor anti-PD-1 pada kanker paru sel non-kecil.
Implikasi Masa Depan
Inhibitor checkpoint PD-L1 menandai tonggak penting dalam evolusi pengobatan kanker, menawarkan harapan baru bagi pasien yang berjuang melawan berbagai bentuk kanker. Dengan menargetkan protein PD-L1 pada sel kanker, obat-obatan inovatif ini secara efektif melepaskan kemampuan alami sistem kekebalan tubuh untuk melawan tumor. Keberhasilan mereka dalam mengobati berbagai jenis kanker, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan terapi lain, menyoroti potensi transformatif mereka. Meskipun masih ada tantangan, terutama dalam mengelola efek samping terkait kekebalan, masa depan inhibitor PD-L1 terlihat menjanjikan karena penelitian terus menyempurnakan dan memperluas aplikasinya.
Artikel mendatang akan membahas rute investigasi menarik: antibodi bispecifik untuk meningkatkan terapi PD-1, dan inhibitor checkpoint eksperimental yang menargetkan PD-L2, mitra pengikat lain untuk PD-1.
Artikel ini bergabung dengan serangkaian yang semakin berkembang mengenai terapi kanker mono, termasuk imunoterapi inovatif seperti terapi CAR T dan inhibitor checkpoint. Temukan lebih banyak di www.williamhaseltine.com.