Sebuah obat untuk penyakit ultrarare, progeria, bisa jadi sudah di depan mata. Penyakit ini mempercepat penuaan pada anak-anak dan secara dramatis memendekkan hidup mereka. Tetapi, sampai belum lama ini, tidak ada jalan menuju pengobatan yang sangat efektif.
Saat ini, sekelompok kecil akademisi dan ilmuwan pemerintah, termasuk Dr. Francis Collins, mantan direktur Institut Kesehatan Nasional, sedang bekerja tanpa harapan mendapatkan keuntungan finansial untuk menghentikan progeria dengan teknik pengeditan gen inovatif.
Jika pengeditan gen efektif dalam melambatkan atau menghentikan progeria, para peneliti mengatakan bahwa metode tersebut juga dapat membantu mengobati penyakit genetik langka lainnya yang tidak memiliki pengobatan atau penyembuhan serta, seperti progeria, telah menimbulkan sedikit minat dari perusahaan obat.
Setelah seperempat abad penelitian, kelompok ini mulai menghubungi produsen dan berencana untuk mencari persetujuan dari regulator untuk uji klinis terkait pengeditan gen progeria.
Proyek ini “memiliki nilai, tetapi juga risiko,” kata Dr. Kiran Musunuru, seorang peneliti pengeditan gen di University of Pennsylvania, yang juga memberi saran kepada perusahaan pengeditan gen. Dia memperingatkan bahwa meskipun pengeditan berfungsi dengan baik pada tikus, tidak ada jaminan bahwa hal itu akan berhasil pada pasien manusia.
Dr. Collins awalnya tertarik pada progeria ketika sedang menjalani pelatihan di genetika medis di Universitas Yale pada tahun 1982, hampir tiga dekade sebelum dia diangkat untuk memimpin NIH. Suatu hari, dia melihat seorang pasien baru, Meg Casey. Dia kurang dari empat kaki tingginya, botak di bawah wignya, dan keriput seperti wanita tua. Dia baru berusia 20-an.
Dia menderita progeria.
Dr. Collins merasa sedih dan tergerak. Hampir tidak ada yang diketahui tentang penyakit ini, yang hanya mempengaruhi satu dari 18 hingga 20 juta orang. Menurut Progeria Research Foundation, hanya ada 18 pasien yang diketahui hidup di Amerika Serikat. Meskipun Ms. Casey dan yang lainnya telah bertahan hingga usia 20-an, orang dengan penyakit tersebut sering hanya hidup menjadi 14 atau 15 tahun, dan banyak dari mereka meninggal akibat serangan jantung atau stroke.
“Saya berpikir, ‘Wah, seseorang seharusnya bekerja pada ini,’” kenang Dr. Collins. “Lalu saya melanjutkan pada hal lain.”
Sembilan belas tahun kemudian, Dr. Collins, yang saat itu memimpin sebuah proyek federal untuk memetakan genom manusia, sedang berada di sebuah pesta ketika dia didekati oleh Dr. Scott Berns, seorang dokter gawat darurat anak. Dia memberitahu Dr. Collins bahwa anak balitanya, Sam, menderita penyakit fatal.
“Aku tidak tahu apakah Anda sudah pernah mendengarnya,” kata Dr. Berns. “Namanya progeria.”
“Aku sedikit tahu tentang itu,” jawab Dr. Collins.
Dia ingat Ms. Casey.
Dr. Collins mengundang Dr. Berns; istrinya, Dr. Leslie Gordon, seorang dokter residensi pediatri; dan Sam yang berusia 4 tahun ke rumahnya. Dr. Collins berbicara dengan orangtua Sam tentang penyakit tersebut dan bermain frisbee dengan anak itu. Sam hidup hingga usia 17 tahun.
Dr. Gordon memberi tahu Dr. Collins bahwa dia tidak berangan-angan – penyakit ini adalah hal yang menarik, tetapi bukan prioritas penelitian karena kelangkaannya. Jadi dia, Dr. Berns, dan saudarinya Audrey, seorang pengacara, mendirikan Progeria Research Foundation untuk mendukung studi yang menjanjikan.
“Tidak ada hal lain,” katanya.
Dr. Collins termotivasi. Meskipun dia adalah seorang administrator di NIH, dia juga memiliki laboratorium kecil dan bebas untuk mempelajari apa pun yang dia inginkan. Dia memutuskan untuk mengambil peran dalam progeria.
Tetapi dibutuhkan bertahun-tahun, dan munculnya era baru kedokteran molekuler dengan kemajuan dalam pengeditan gen, untuk prospek penyembuhan progeria menjadi mungkin.
Tipe-tipe baru pengeditan gen ini “potensial sebagai jawaban dari mimpi yang kita semua inginkan menjadi kenyataan,” kata Dr. Collins. “Ada sekitar 7.000 penyakit genetik yang mutasinya kita ketahui.”
Dari penyakit genetik ini, 85 persen adalah ultrarare, mempengaruhi kurang dari satu dari sejuta orang.
Dan di antaranya, kata Dr. Collins, “hanya beberapa ratus yang memiliki pengobatan.”
Bagian Mudah
Dr. Collins pertama-tama memberikan tugas kepada seorang rekan postdoktoral baru di labnya: Temukan penyebab progeria.
“Ayo berikan waktu satu tahun,” kata dia padanya.
Ternyata itu bagian yang mudah. Dibutuhkan Maria Eriksson, rekannya, hanya beberapa bulan. Sebuah huruf tunggal di antara deretan tiga miliar huruf individu – yang masing-masing merupakan G, A, C, dan T – yang membentuk DNA manusia berubah. Di sebuah tempat tertentu dalam sebuah gen yang dikenal sebagai lamin A, salah satu huruf tersebut diganti dengan huruf lain. Hasilnya adalah produksi protein beracun, progerin, yang mengganggu kerangka yang menjaga nukleus sel dalam bentuknya yang benar.
Dr. Eriksson, Dr. Collins, dan rekan-rekannya menerbitkan makalah yang menjelaskan temuannya pada tahun 2003.
Mutasi pada lamin A terjadi dalam sel sperma atau telur sebelum pembuahan. Ini hanya keberuntungan buruk yang acak.
Dengan progerin yang tidak benar, sel mulai merosot setelah beberapa pembelahan, terlihat semakin tidak biasa. Pada akhirnya, kerusakan tersebut memicu sinyal di sel untuk menghancurkan diri sendiri.
Langkah selanjutnya dalam penelitian adalah memasukkan mutasi lamin A ke dalam tikus. Seperti halnya pada manusia dengan penyakit ini, hewan tersebut penuaan dengan cepat, mengalami penyakit jantung, memiliki kulit keriput, dan kehilangan rambut. Dan mereka mati muda.
Tetapi tidak sampai munculnya CRISPR, teknologi pemotongan DNA, pada tahun 2012, bahwa kelompok penelitian kecil berpikir bahwa pengobatan baru yang berani bisa dirancang. CRISPR dapat memotong DNA dan menonaktifkan gen. Namun, itu jauh dari ideal – yang benar-benar diperlukan adalah sesuatu yang bisa memperbaiki sebuah gen.
Solusinya muncul pada tahun 2017 dari laboratorium David Liu, seorang profesor Harvard yang juga merupakan direktur Institut Merkin untuk Teknologi Transformasi dalam Kesehatan. Kelompoknya menciptakan sistem pengeditan gen yang bertindak seperti pensil di situs mutasi, menggunakan enzim untuk menghapus salah satu huruf DNA – adenin, atau A – dan menulis guanin, atau G. Itu tepat sesuai yang diperlukan untuk memperbaiki mutasi progeria.
Enzim pengeditan gen tersebut tidak pernah terlihat dalam alam. Nicole Gaudelli, yang saat itu adalah seorang peneliti pasca-doktoral di laboratorium Dr. Liu, memproduksi enzim tersebut dengan eksperimen survival-of-the-fittest: Dr. Gaudelli memaksa bakteri untuk membuat enzim tersebut atau mati. (Dr. Liu adalah salah satu pendiri beberapa perusahaan pengeditan gen yang bertujuan untuk mengobati penyakit yang lebih umum.)
Dr. Liu menyebut sistem yang diciptakan oleh kelompoknya sebagai “pengeditan dasar” karena itu langsung mengedit huruf, atau basis, yang membentuk DNA.
Dalam satu uji coba, Luke Koblan, seorang mahasiswa pascasarjana yang bekerja di laboratorium Dr. Liu, mencoba memperbaiki mutasi progeria pada sel pasien yang tumbuh di cawan petri. Percobaannya berhasil.
Dr. Liu senang. Dia telah menonton dokumenter tentang progeria, dan para pasien telah menyentuh hatinya.
Pada tahun 2018, Dr. Liu diundang untuk memberikan seminar di NIH. Dia tahu bahwa Dr. Collins akan berada di audiens, jadi dia menambahkan beberapa slide tentang pengeditan basis sel dari pasien progeria.
Dr. Collins sangat tertarik. Dia menghubungi Dr. Gordon untuk memberitahunya apa yang telah dia dengar.
“Seperti kilat,” kata Dr. Gordon.
Di sinilah, akhirnya, ada harapan nyata.
“Saya seperti, ‘Wah, ayo berangkat,’” kenang Dr. Collins.
Bagian Sulit
Para peneliti NIH pertama-tama berusaha untuk meningkatkan kesehatan tikus dengan progeria. Mereka memulainya dengan satu infus base editor yang hati-hati.
Hasilnya, yang didokumentasikan dalam sebuah makalah tahun 2021, jauh melampaui harapan mereka yang berhati-hati. Hampir semua kerusakan pada arteri jantung besar, tanda khas penyakit ini, terbalik. Tikus-tikus itu terlihat sehat. Mereka mempertahankan rambut mereka. Dan mereka hidup hingga usia tua pada tikus – sekitar 510 hari – daripada mati pada usia 215 hari dengan progeria.
Untuk menyederhanakan manufaktur dan meminimalkan potensi efek samping dari metode pengiriman, kelompok Dr. Liu harus menyusutkan ukuran penyunting gen, yang terlalu besar untuk disampaikan ke sel dalam satu pembawa molekuler tunggal. Itu adalah tugas yang sulit karena bahkan gunting CRISPR DNA asli dari alam tidak masuk ke dalam satu mekanisme pengiriman tersebut.
Setelah mereka berhasil menyusutkannya, para peneliti harus menguji enzim pengeditan gen baru ini pada tikus dan melihat apakah pengeditan masih berfungsi. Dan berfungsi.
Sekarang, mereka sedang menjalankan eksperimen yang lebih panjang untuk melihat apakah tikus-tikus itu hidup hingga usia tua.
Sementara mereka menunggu, para peneliti sedang mencari tahu langkah-langkah berikutnya untuk menggunakan inovasi mereka untuk menyembuhkan anak-anak dengan progeria. Tim ini bertemu di Zoom setiap Senin pukul 4 sore.
Tujuan mereka adalah untuk mendapatkan izin dari Food and Drug Administration untuk memulai uji klinis.
Langkah kunci akan menemukan mitra manufaktur untuk membuat penyunting dasar untuk digunakan pada manusia.
“Kami ingin memulai uji coba ini dalam dua tahun atau kurang,” kata Dr. Collins.
Dan jika berhasil? Jika pengeditan basis progeria membantu menunjukkan jalan bagi ribuan penyakit genetik lainnya yang tidak memiliki pengobatan?
“Maka wow,” kata Dr. Collins.