Penuaan dan Alzheimer membuat otak kekurangan energi. Sekarang para ilmuwan berpikir bahwa mereka telah menemukan cara untuk membantu metabolisme otak – pada tikus.
Ilustrasi oleh PM Images / Getty Images
Kebutuhan energi otak sangat tinggi – jauh lebih tinggi daripada organ lain dalam tubuh – untuk berfungsi dengan baik. Dan penuaan serta penyakit Alzheimer tampaknya membuat otak kekurangan energi.
Namun, sebuah obat kanker percobaan disebut telah mengembalikan energi otak tikus yang mengidap Alzheimer dan bahkan mengembalikan kemampuan mereka untuk belajar dan mengingat.
Temuan ini, yang dipublikasikan dalam jurnal Science, menunjukkan bahwa pada akhirnya mungkin akan berhasil untuk membalikkan beberapa gejala Alzheimer pada manusia, dengan menggunakan obat-obatan yang meningkatkan metabolisme otak.
Hasil ini juga menawarkan pendekatan pengobatan yang berbeda dengan apa pun yang ada di pasaran saat ini. Obat-obatan saat ini untuk mengobati Alzheimer, seperti lecanemab dan donanemab, menargetkan plak amyloid lengket yang terbentuk di otak pasien. Obat-obatan ini dapat menghilangkan plak dan melambatkan proses penyakit, namun tidak meningkatkan kemampuan berpikir atau ingatan.
Hasil ini seharusnya membantu “mengubah cara kita memikirkan penanganan penyakit ini,” kata Shannon Macauley, seorang profesor asosiasi di University of Kentucky yang tidak terlibat dalam studi tersebut.
Kejutan, kemudian penemuan
Penelitian baru ini dipicu oleh eksperimen laboratorium yang tidak berjalan sesuai rencana.
Sebuah tim di Stanford sedang mempelajari enzim bernama IDO1 yang memainkan peran kunci dalam menjaga metabolisme sel berjalan dengan baik. Mereka mencurigai bahwa dalam penyakit Alzheimer, IDO1 mengalami kerusakan sehingga menghambat kemampuan otak untuk mengubah nutrisi menjadi energi.
Jadi tim tersebut menggunakan genetika untuk menghilangkan seluruh enzim tersebut dari tikus yang mengembangkan suatu bentuk Alzheimer. Mereka mengira bahwa tanpa IDO1 apapun, metabolisme otak akan menurun.
“Kami mengharapkan semua hal menjadi jauh lebih buruk,” kata Dr. Katrin Andreasson, seorang profesor neurologi dan ilmu saraf di Stanford. “Namun, ternyata hasilnya justru sebaliknya.”
Tanpa enzim tersebut, otak tikus justru lebih baik dalam mengubah glukosa menjadi energi dan tidak menunjukkan kehilangan ingatan yang biasanya terkait dengan Alzheimer.
“Ini merupakan penyelamatan yang sangat mendalam sehingga kami kembali ke meja gambar dan mencoba untuk mencari tahu apa yang sedang terjadi,” kata Andreasson.
Akhirnya, tim menemukan penjelasan.
Menghilangkan enzim tersebut telah mengubah perilaku sel yang disebut astrocytes.
Biasanya, astrocytes membantu menyediakan energi kepada neuron, sel-sel yang memungkinkan belajar dan mengingat. Namun, ketika plak dan gumpalan yang beracun dari Alzheimer mulai muncul di otak, tingkat IDO1 meningkat dan astrocytes berhenti melakukan pekerjaan ini.
“Mereka agak terlelap,” kata Andreasson. Jadi “Anda harus membangunkan mereka untuk membuat mereka membantu neuron.”
Dan itulah yang terjadi ketika ilmuwan menggunakan genetika untuk menghilangkan IDO1.
Hipotesis mereka adalah bahwa tingkat tinggi IDO1 membatasi kemampuan astrocytes untuk menghasilkan laktat, zat kimia yang membantu sel-sel otak, termasuk neuron, mengubah makanan menjadi energi.
Untuk mengonfirmasi hipotesis ini, tim yang dipimpin oleh Dr. Paras Minhas melakukan serangkaian eksperimen. Salah satunya melibatkan menempatkan seekor tikus di tengah piring putih yang bersinar di bawah cahaya terang.
“Ia benar-benar ingin keluar dari sana,” kata Andreasson. “Tapi ia harus belajar di mana lubang pelarian itu” dengan mengikuti petunjuk visual.
Tikus sehat belajar cara membaca petunjuk tersebut setelah beberapa hari pelatihan, dan akan kabur hampir seketika.
“Tetapi pada tikus Alzheimer, waktu untuk menemukan lubang pelarian benar-benar meningkat,” kata Andreasson.
Hal itu berubah ketika tim memberikan obat kanker percobaan ini kepada tikus tersebut yang dapat memblokir enzim tersebut dengan cara yang sama seperti rekayasa genetika.
Tikus yang diobati bisa belajar untuk melarikan diri dari cahaya terang dengan cepat seperti hewan sehat. Dan ketika melihat otak mereka, astrocytes mereka telah terbangun dan membantu neuron menghasilkan energi yang dibutuhkan untuk ingatan dan berpikir.
Di hipokampus, daerah otak yang penting untuk ingatan dan navigasi, tes menunjukkan bahwa obat tersebut telah mengembalikan metabolisme glukosa normal meskipun plak dan gumpalan Alzheimer masih ada.
Tim juga menguji astrocytes dan neuron manusia yang berasal dari penderita Alzheimer. Dan sekali lagi, obat tersebut mengembalikan fungsi normal.
Melampaui plak dan gumpalan
Eksperimen ini menambah bukti bahwa Alzheimer melibatkan jauh lebih dari hanya munculnya plak dan gumpalan.
“Kita dapat memiliki perubahan metabolisme di otak kita, tetapi perubahan itu dapat dibalik,” kata Macaulay. Neuron selama ini menjadi fokus penelitian Alzheimer. Namun, hasil baru juga menunjukkan bagaimana jenis sel lain di otak bisa memainkan peran penting dalam penyakit ini.
Otak mirip sarang lebah, di mana neuron adalah ratunya, kata Macaulay. Namun, mereka dihidupi oleh “lebah pekerja”, seperti astrocytes, yang diminta untuk melakukan lebih banyak ketika Alzheimer mengubah otak.
“Lebah pekerja ini terus-menerus diberi tugas dari semua hal yang diminta untuk dilakukannya,” kata Macaulay. “Ketika hal itu terjadi, maka seluruh sistem tidak berfungsi dengan baik.”
Perawatan metabolik yang memulihkan astrocytes dan sel pembantu lainnya di otak suatu saat dapat melengkapi obat-obatan Alzheimer yang ada yang menghapus plak amiloid, kata Macauley.
Dan pendekatan metabolik ini mungkin dapat meningkatkan ingatan dan berpikir, sesuatu yang tidak bisa dilakukan oleh obat-obatan amiloid.
“Mungkin hal ini dapat membuat astrocytes dan neuron Anda bekerja sedikit lebih baik, sehingga Anda berfungsi sedikit lebih baik,” kata Macaulay.
Namun, katanya, hasil yang menjanjikan harus direplikasi pada manusia terlebih dahulu.