Dokter bedah melakukan transplantasi ginjal babi yang dimodifikasi secara genetik pertama di dunia ke dalam manusia yang masih hidup di Rumah Sakit Massachusetts General.
OLEH Alex Knapp, Staf Forbes
Kamis lalu, para dokter bedah di Rumah Sakit Massachusetts General mengumumkan bahwa untuk pertama kalinya, seorang pasien manusia yang masih hidup telah menerima transplantasi ginjal dari babi. Terobosan ilmiah ini mewakili harapan bagi puluhan orang yang meninggal setiap hari menunggu transplantasi organ, kata direktur transplantasi rumah sakit Joren Masden dalam konferensi pers setelah pengumuman tersebut. “Impian para peneliti transpalasi – Sang Grail Suci – adalah menggunakan organ babi untuk melengkapi organ manusia untuk memecahkan masalah kekurangan organ,” katanya.
Tentu saja, tidak semudah pergi ke peternakan. Ginjal itu dikembangkan oleh startup eGenesis berbasis Massachusetts, yang telah bekerja pada penyuntingan gen porcine agar mereka dapat dengan aman ditransplantasikan ke manusia selama hDeah. Tetapi CEO Mike Curtis mengatakan kepada Forbes bahwa tonggak sejarah minggu ini hanya permulaan. Perusahaan yang telah menghimpun $291 juta dalam pendanaan ventura hingga saat ini, bertujuan untuk membawa teknologi penyuntingan gen untuk transplantasi ginjal, hati, dan jantung ke uji klinis dalam dua tahun mendatang, menjadikannya pemain yang mengubah pasar yang diperkirakan oleh Grand View Research sekitar $15 miliar.
“Kami telah menunjukkan bahwa kami benar-benar memiliki sesuatu yang dapat membantu pasien,” kata dia. “Bagi saya, ini semua tentang masuk ke era ilmu pengetahuan baru dan kemampuan untuk membantu orang yang memiliki sedikit opsi pengobatan.”
Saat ini terdapat lebih dari 100.000 orang di Amerika Serikat yang berada dalam daftar menunggu transplantasi, tetapi kurang dari setengah dari mereka akan mendapatkan transplantasi dalam satu tahun tertentu karena keterbatasan ketersediaan organ donor. Selama puluhan tahun, ilmuwan telah berpikir bahwa organ hewan mungkin dapat membantu beberapa pasien, meskipun hanya sebagai cara untuk menjaga agar orang tetap hidup cukup lama untuk menerima organ manusia. Babi adalah kandidat ideal untuk menyediakan organ donor karena mereka tumbuh dengan cepat dan organ mereka memiliki ukuran dan fungsionalitas yang serupa dengan manusia.
Saat ilmuwan belajar lebih banyak tentang bagaimana organ babi bekerja pada manusia, mungkin akan
dimungkinkan untuk mengubah genetik mereka sehingga memerlukan lebih sedikit obat imunosupresif dibandingkan dengan organ manusia – atau sama sekali tidak ada.
Dalam kasus ini, pasien adalah seorang pria berusia 62 tahun yang sebelumnya telah memiliki transplantasi ginjal dan prosedur ini diizinkan untuk berlanjut di bawah program “Akses Diperluas” Administrasi Makanan dan Obat yang memungkinkan pasien dengan kondisi mengancam jiwa untuk memanfaatkan obat-obatan atau prosedur eksperimental. Operasi ini mengikuti sejumlah percobaan berbeda yang menggunakan ginjal babi dengan donor yang mengalami mati otak, serta dua operasi di mana pasien hidup menerima transplantasi jantung babi yang diubah genetik.
Jamil Azzi, seorang dokter bedah transplantasi di Rumah Sakit Brigham and Women yang tidak terlibat dalam operasi Kamis, memuji operasi ini. “Ini adalah terobosan besar yang membutuhkan puluhan tahun untuk diwujudkan,” katanya kepada Forbes. Namun, ia memperingatkan bahwa diperlukan lebih banyak data sebelum jenis operasi seperti ini menjadi rutin bagi pasien manusia. Pertanyaan penting adalah berapa lama ginjal babi yang didonasikan akan bertahan dalam pasien manusia. “Jika gagal dalam dua hingga tiga bulan, maka kita sudah jauh ketinggalan,” katanya. Pada 2023, dua pasien yang menerima transplantasi jantung babi, yang dikembangkan oleh anak perusahaan United Therapeutics, Revivicor, meninggal beberapa minggu setelah operasi mereka, meskipun belum sepenuhnya jelas mengapa.
Salah satu tantangan terbesar dalam transplantasi hewan-manusia adalah memastikan bahwa tubuh orang yang menerima transplantasi tidak menolak organ hewan dengan tegas. Ini sudah menjadi masalah dengan ginjal yang disumbangkan manusia, dan para skeptis mengatakan bahwa jumlah perbedaan antara babi dan manusia akan membuat transplantasi seperti ini tidak mungkin. Di sinilah penyuntingan gen berperan. Untuk operasi pekan lalu, Curtis menjelaskan, perlu untuk mengedit gen ginjal babi donor dengan tujuh gen manusia berbeda, menghilangkan tiga gen babi dan 59 potongan tambahan DNA. Editan ini memastikan bahwa ginjal tidak akan diserang oleh sistem kekebalan tubuh pasien sendiri sampai ditolak, meskipun obat imunosupresif diperlukan sama seperti pada organ manusia.
Editan ini dihasilkan dari satu sel babi, yang kemudian dimasukkan ke dalam embrio dan dikloning. Embrio yang diklon menjadi diimplan di induk yang melahirkan bayi babi dengan perubahan genetik.
Memiliki begitu banyak perubahan, Curtis menjelaskan, meningkatkan risiko bagian-bagian lain genom hewan yang berubah tanpa disengaja – yang dikenal sebagai edit off-target. Tetapi selama beberapa tahun terakhir, kemajuan dalam sekuensing genom telah
membuatnya mungkin untuk mendeteksi apakah edit off-target terjadi. Dalam kasus seekor babi tertentu ini, perusahaan dapat menentukan bahwa editan tersebut minimal dan tidak akan berdampak pada hasil akhir.
Dalam makalah yang diterbitkan di Nature tahun lalu, perusahaan menunjukkan kasus-kasus di mana monyet yang telah menerima transplantasi ginjal babi bertahan hidup selama lebih dari setahun – dalam satu kasus lebih dari dua tahun. Antara data tersebut dan transplantasi ginjal yang berhasil tahun ini, Curtis mengatakan eGenesis sedang maju menuju kemampuan untuk secara resmi mengajukan permohonan kepada FDA untuk memulai uji klinis penuh untuk
Menanamkan lebih banyak ginjal babi pada manusia secepat 2025. Namun belum sepenuhnya mencapai tujuan tersebut: Curtis mengatakan agensi masih ingin melihat lebih banyak data primata sebelum memberikan lampu hijau kepada perusahaan. Meskipun diperlukan lebih banyak data, Azzi menambahkan bahwa apa yang telah ditunjukkan sejauh ini adalah “indikator yang baik” bahwa perusahaan berada di jalur yang benar.
Salah satu hal yang harus dilakukan perusahaan untuk meningkatkan skala, kata Curtis, adalah mencapai titik di mana babi mereka dapat dikawinkan dengan organ donatur yang siap, daripada memerlukan kloning dan penanaman. George Church, seorang salah satu pendiri eGenesis dan peneliti genetika di Harvard Medical School, mengatakan kepada Forbes bahwa hal ini juga bisa memberikan peluang bagi satu donatur babi untuk menyediakan beberapa organ kepada pasien.
“Pada akhirnya, visinya adalah menghasilkan organ dalam babi yang tidak memerlukan imunosupresi.”
Said Mike Curtis, CEO eGenesis
Lebih mendekati kenyataan, kata Curtis, adalah program perusahaan untuk mengedit hati dan jantung babi untuk transplantasi ke manusia, yang menggunakan proses serupa dengan ginjal. Pada Januari, perusahaan mengumumkan operasi yang sukses menggunakan hati babi yang diedit gen dengan pasien yang mati otak di mana organ tersebut dihubungkan ke tubuh secara eksternal. Prosedur ini dapat membantu pasien dengan kegagalan hati bertahan selama beberapa hari penting – cukup lama untuk menerima transplantasi penuh dari donor manusia.
Berkat kesuksesan ini, Curtis mengatakan bahwa perusahaannya bermaksud untuk mengajukan permohonan kepada FDA untuk hati yang diubah gen dan bertujuan untuk memulai uji klinis pada akhir tahun ini. Pada akhirnya, perusahaan bertujuan agar hati mereka dapat ditransplantasikan sepenuhnya pada pasien yang hidup.
Transplantasi permanen adalah tujuan untuk ginjal dan hati eGenesis. Tetapi ketika menyangkut program jantung mereka, kata Curtis, eGenesis sebagian besar melihat pada pasien pediatrik, di mana jantung babi bisa berfungsi sebagai jembatan yang layak sampai mereka bisa menerima organ manusia. Saat ini, katanya, lebih dari 50% anak-anak yang membutuhkan jantung baru meninggal saat menunggu transplantasi. Perusahaan saat ini telah melihat babon yang memiliki jantung yang diubah gen bertahan hidup selama lebih dari 200 hari hingga saat ini, dan Curtis mengatakan ia berharap hal ini bisa “mengarah pada kemajuan menuju transplantasi jantung pediatrik, entah akhir tahun ini atau awal tahun depan.”
Pada akhirnya, perusahaan memiliki ambisi yang lebih besar. “Pada akhirnya, visinya adalah menghasilkan organ dalam babi yang tidak memerlukan imunosupresi,” kata Curtis. Itu bisa berarti bahwa pasien transplantasi tidak perlu menjalani regimen obat yang memperlambat sistem kekebalan tubuh untuk mencegah penolakan. Sementara ini membuat mereka tetap hidup, ini juga meningkatkan risiko mereka untuk infeksi dan kanker. “Kami tahu bahwa itu akan memerlukan rekayasa tambahan, tetapi kami akan memerlukan data manusia untuk membantu menginformasikan bentuk rekayasa itu.”
Peneliti genetika George Church, seorang pendiri eGenesis, menambahkan bahwa selain organ yang tidak memerlukan pasien transplantasi untuk minum obat, kekuatan rekayasa gen membuat perusahaan itu bahkan suatu hari dapat menciptakan “organ yang ditingkatkan.” Sebagai contoh, katanya, mungkin memungkinkan untuk mengedit genom babi untuk membuat “organ yang tahan terhadap beberapa patogen” atau bahkan organ yang menua lebih lambat. Sebagai bukti konsep, ia menunjuk pada penelitian di labnya di Harvard Medical School, hasil yang telah direview oleh rekan sejawatnya yang diterbitkan di Nature, di mana perubahan gen yang sederhana membuat spesies bakteri menjadi tahan terhadap semua virus yang diketahui. “Sekarang kami ingin melakukannya pada babi,” katanya.
Untuk masa depan yang lebih dekat, perusahaan akan perlu meningkatkan skala, yang juga akan memerlukan modal lebih, kata Curtis. Perusahaan memiliki cukup waktu hingga akhir 2026 dan saat ini sedang dalam proses mengumpulkan lebih banyak dana, katanya. Curtis berharap operasi sukses tersebut menunjukkan kepada investor potensial bahwa perusahaan berada di jalur yang tepat.
“Hal yang pertama kali transplantasi ginjal orang hidup ini lakukan adalah memvalidasi pendekatan kami secara keseluruhan,” katanya. “Dan itu akan memungkinkan kita tidak hanya membawa ke depan ginjal tetapi juga membawa hati
selanjutnya. “