Setelah terjadi patah ganda pada DNA untai ganda, enzim yang disebut PARP1 membantu menjaga kedua untai tersebut bersama-sama seperti superglue, dan menciptakan zona aman bagi protein-protein lain untuk datang memperbaiki kerusakan tersebut.
ACCESS Health International
Kita belum tahu dengan pasti mengapa kita menua; kita tahu seperti apa proses penuaan itu —”gejala”nya, bisa dikatakan— tetapi penyebab akarnya tetap kabur. Salah satu hipotesis utama adalah bahwa perubahan yang terkait dengan usia tua, baik eksternal maupun internal, adalah hasil dari penumpukan kerusakan DNA. Saat kerusakan ini bertambah, fungsi selular mulai rusak dan jalur penting mulai kacau.
Salah satu bentuk kerusakan DNA yang paling ekstrem adalah patah ganda, yang terjadi ketika satu untai DNA patah menjadi dua potongan terpisah. Jika dibiarkan tanpa perbaikan, untai-untai ini dapat mengait dan memutus kromosom, menyebabkan penyakit seperti kanker dan gangguan lainnya. Tetapi bagaimana tubuh memperbaiki jenis kerusakan ini selama ini menjadi misteri. Sekarang, para ilmuwan di Universitas Teknologi Dresden berhasil menerangi proses tersebut. Dipublikasikan di Cell, karya mereka menawarkan wawasan baru yang penting yang pada akhirnya dapat membantu mengobati, dan mungkin membalikkan, kerusakan DNA tersebut.
PARP1: Sebagai “Super Glue” Protein?
Setiap sel dalam tubuh mengalami sekitar 100.000 lesi DNA setiap hari. Semuanya perlu diperbaiki. Salah satu pemain kunci dalam proses perbaikan adalah enzim yang disebut PARP1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1), yang mengawasi untai-untai DNA mencari situs cedera. Begitu ia menemukan bagian DNA yang rusak, ia segera mengirim sinyal darurat, memobilisasi protein-protein perbaikan lainnya menjadi tindakan. Bayangkan PARP1 sebagai petugas pertama yang bertugas mengungkap tanda-tanda kerusakan, melaporinya, dan kemudian membatasi area tersebut hingga bantuan tiba.
Yang masih tidak jelas, hingga saat ini, adalah bagaimana PARP1 membantu memperbaiki patah ganda —terutama, apa yang menjaga kedua untai DNA dari “mengapung” terpisah setelah patah?
Salah satu alasan ketidakpastian tersebut adalah karena sangat sulit untuk mempelajari patah untai ganda; dengan DNA tersembunyi di dalam nukleus sel, sulit untuk mendapatkan pandangan yang jelas. Dan ada begitu banyak komponen yang bergerak sehingga sulit untuk mengatakan enzim mana yang terlibat dalam upaya perbaikan dan enzim mana yang terlibat dalam tugas rutin lainnya.
Untuk mengatasi masalah ini, para peneliti menggunakan sejumlah teknik laboratorium mutakhir untuk menciptakan dan mengisolasi patah DNA untai ganda dalam tabung reaksi, sepenuhnya independen dari sel. Hal ini membantu memberi mereka pandangan yang jelas atas seluruh proses itu. Menurut pengetahuan mereka, ini adalah kali pertama skenario patah untai ganda direproduksi di luar sel.
Langkah pertama dalam kronologinya, seperti yang disebutkan, adalah penemuan awal kerusakan DNA oleh PARP1. Selanjutnya, PARP1 memanggil molekul PARP1 lain ke situs cedera dan, begitu cukup molekul yang berkumpul, mereka terhubung satu sama lain dan terhubung ke ujung-ujung terlepas dari untai DNA yang patah. Hasilnya sangat mirip dengan superglue: massa lengket yang menjaga segalanya tetap terhubung. Campuran PARP1 dan DNA, yang disebut kondensat, juga berfungsi sebagai zona penyembuhan khusus dengan memagari area tersebut dari sel lainnya.
Setelah PARP1 menjaga untai-untai DNA yang patah, ia beralih dan beralih ke mode enzim, memanggil berbagai protein perbaikan lainnya untuk membuat jalan mereka. Salah satu protein ini adalah protein pengikat RNA FUS/TLS, atau hanya FUS singkatnya. Sebelum temuan-temuan baru ini, fungsi tepat dari protein tersebut belum diketahui; jelas penting untuk perbaikan, karena ia berkumpul di sekitar situs-situs kerusakan, tetapi para peneliti belum berhasil memahami apa yang dilakukannya. Dengan “visibilitas” yang ditingkatkan dari lingkungan tabung reaksi, ilmuwan menemukan bahwa ia bertindak sebagai penghilang perekat dengan cara tertentu. Karena protein perbaikan lainnya membutuhkan akses ke DNA, molekul-molekul PARP1 harus dipindahkan ke tempat yang lebih aman. FUS membantu “melembutkan perekatnya”.
FIGURE 1. Singkatan — PARP1 = Poly [ADP-ribose] polymerase 1; FET Proteins = FUS, EWSR1 dan … Protein TAF15; PARP2 = Poly [ADP-ribose] polymerase 2; HPF1 = Histone PARylation Factor 1] Sumber: ACCESS Health International
Implikasi & Hal-hal yang Dapat diambil
Kerusakan DNA berkontribusi pada penuaan. PARP1 adalah komponen penting dari mesin perbaikan DNA. Memang, sebuah studi tentang centenarian mengungkapkan korelasi positif yang kuat antara umur dan aktivitas PARP1 dalam limfosit. Hal yang sama ditemukan dalam analisis 13 spesies mamalia lainnya, dengan aktivitas PARP1 yang tinggi berkorelasi dengan umur panjang.
Meskipun penelitian saat ini tidak memiliki bobot terapeutik yang langsung, ia menawarkan wawasan baru tentang nuansa aktivitas PARP1 dan proses perbaikan DNA lebih umum. Dalam hal ini keduanya sangat erat terkait dengan penuaan dan umur panjang, semakin kita memahami akan semakin baik. Mengetahui bagaimana PARP1 bekerja dapat membuka pintu untuk pengembangan obat yang meniru enzim tersebut serta memacu perbaikan DNA.
Studi ini juga penting karena menjadi yang pertama dalam jenisnya; tidak ada tim lain yang telah berhasil mereproduksi patah DNA untai ganda di luar lingkungan seluler. Deskripsi rinci dari metodologi para peneliti tersebut niscaya akan memfasilitasi terobosan lain di masa depan.