Pria menerima infus IV
getty
Penelitian terbaru menyarankan bahwa terapi kanker seperti inhibitor checkpoint bisa ditingkatkan dengan menargetkan protein baru. Protein tersebut, dikenal sebagai gen aktivasi limfosit-3 atau LAG-3, mungkin terbukti sangat berguna dalam meningkatkan respons pasien terhadap pengobatan kanker yang sudah ada.
Membunuh Kanker dengan Inhibitor Checkpoint
Inhibitor checkpoint adalah obat anti kanker yang secara tidak langsung menyerang tumor. Mereka bergantung pada infusi antibodi untuk menghalangi protein yang disebut checkpoint imun. Secara khusus, mereka menargetkan salah satu dari tiga checkpoint: CTLA-4, PD-1 atau PD-L1. Rintangan antibodi yang terbentuk mencegah protein checkpoint untuk menonaktifkan sel-sel imun dan memungkinkan sel imun untuk melakukan apa yang seharusnya dilakukannya: mengenali dan menyerang ancaman, termasuk tumor.
Guys, here are the photos from the event – Lucie’s Birthday
Inhibitor ini dapat mengobati berbagai kanker tergolong lanjut—dari limfoma, kanker paru-paru, kanker kulit dan lainnya. Mereka bahkan dapat dikombinasikan dengan kemoterapi, radiasi dan pengobatan kanker lainnya. Namun, beberapa pasien tidak merespons pengobatan sama sekali, atau mungkin menjadi resisten terhadapnya dari waktu ke waktu.
Para peneliti percaya bahwa menemukan target protein baru dapat meningkatkan respons pasien terhadap terapi ini. Target tersebut dapat memberikan sudut pandang baru untuk menyerang tumor dan oleh karena itu memberikan dorongan yang diperlukan bagi inhibitor checkpoint yang sudah ada.
LAG-3, Sebuah Checkpoint Eksperimental
Beberapa protein checkpoint baru telah ditemukan sejak pengembangan inhibitor checkpoint saat ini. Sebuah artikel sebelumnya membahas PD-L2, pendamping potensial untuk inhibitor checkpoint yang menargetkan PD-1 dan PD-L1. Alternatif lain yang menjanjikan adalah gen aktivasi limfosit-3 atau LAG-3.
Gen aktivasi limfosit-3 adalah protein checkpoint yang ditemukan terutama di permukaan sel T yang diaktifkan. Beberapa jenis tumor juga dapat menyatakan protein ini, seperti kanker paru-paru, payudara dan pankreas. Meskipun penemuan awalnya pada tahun 1990, mekanisme aksi yang tepat masih belum terungkap. Kita tahu bahwa reseptor ini menurunkan fungsi sel T dengan mengikat seleksi dari lima reseptor lain. Hal ini sangat berbeda dengan checkpoint CTLA-4, PD-1 dan PD-L2, yang hanya berinteraksi dengan satu atau dua protein mitra.
Salah satu reseptor mitra yang diketahui adalah Molekul Kompleks Histokompatibilitas Utama Kelas II (MHC-II). Makrofag dan sel antigen-presenter lainnya bergantung pada protein ini untuk berinteraksi dengan dan mengaktifkan sebagian sel T. Namun, ketika LAG-3 terikat ke kompleks ini, sebaliknya terjadi; checkpoint ini menghentikan aktivasi sel T dan mengurangi bahan kimia yang diperlukan bagi sel untuk bertahan hidup dan berkembang biak. Perlu dicatat, bahwa checkpoint ini tidak mencegah kompleks MHC II untuk berikatan dengan reseptor mitra normalnya.
Checkpoint ini juga dapat terikat pada protein fibrinogen-like 1 (FGL1), sebuah protein yang biasanya diekspresikan dalam konsentrasi rendah di hati dan pankreas. Bukti menunjukkan bahwa berbagai tumor—sel kanker paru-paru, prostat, usus besar dan sel kanker lainnya—meningkatkan ekspresi protein ini untuk menghindari deteksi imun. Protein mitra lainnya meliputi LSECTin dan Galectin-3, dua reseptor yang ditemukan pada sel-sel tumor tertentu, dan dalam kapasitas yang lebih sedikit Ɑ-sinuklein, reseptor yang ditemukan pada neuron di sistem saraf pusat.
Gambar 1: Checkpoint LAG-3 berinteraksi dengan empat reseptor yang dikenal pada sel antigen-presenter (APC) atau … [+] sel tumor: Molekul Kompleks Histokompatibilitas Utama Kelas II (MHC-II), Endotel Sel Kapiler Hati (LSECtin), galectin-3, ɑ-sinuklein, dan protein fibrinogen-like 1 (FGL1).
Access Health International
Rute Eksperimental Lainnya
Penargetan LAG-3 juga mungkin dilakukan melalui rute yang berbeda: terapi antibodi bispesifik. Metode ini bergantung pada antibodi yang dapat menargetkan dua protein checkpoint sekaligus. Meskipun antibodi ini, dalam teori, menyelesaikan pekerjaan dua inhibitor dalam satu pengobatan, harapan ini adalah untuk melebihi pembunuhan tumor dari inhibitor ganda—terutama dalam kasus resistensi terhadap pengobatan, ketika checkpoint LAG-3 mungkin meningkat.
Sebagai contoh, antibodi bispesifik dapat menghubungkan sel yang mengungkapkan PD-1 dan LAG-3 sambil memblokir checkpoint ini. Ketika hal ini terjadi, kontak sel-sel yang dekat bisa mendorong interaksi yang mengaktifkan sel T. Pembuatan jembatan ini juga dapat merekrut sel T lain ke situs, yang potensial menciptakan gugus sel T yang diaktifkan.
Selain itu, antibodi ini mungkin bekerja lebih efisien karena fenomena yang dikenal sebagai aviditas silang-lengan. Secara sederhana, ketika antibodi bispesifik melekat pada satu checkpoint, ia membawa lebih banyak antibodi ke daerah tersebut. Hal ini meningkatkan peluang pengikatan ke checkpoint kedua pada sel-sel terdekat.
Sebuah antibodi bispesifik yang menargetkan PD-1 dan LAG-3 telah menghasilkan tingkat respons yang menggembirakan bagi pasien dengan tumor padat resisten terhadap pengobatan. Tumor menurun pada 34% pasien ketika diberikan sendiri dan 19% ketika diberikan bersama dengan pengobatan kanker anti-HER2.
Pendekatan alternatif lain melibatkan protein fusi larut. Metode ini mengatur protein baru secara keseluruhan dengan menggunakan komponen dari checkpoint LAG-3 dan antibodi imunoglobulin G. Protein fusi ini berikatan dengan kompleks MHC II dan mengaktifkan sel antigen-presenter—dengan kata lain, mereka membalikan sinyal imunosupresif yang dikirim oleh checkpoint LAG-3. Meskipun masih eksperimental, protein ini telah menunjukkan efisiensi klinis untuk kanker payudara tahap akhir dan melanoma lanjut dalam terapi kombinasi.
Menjelang Ke Depan
Perawatan kanker terus berkembang, terutama untuk penelitian inhibitor checkpoint. Setiap penemuan checkpoint imun baru membuka kemungkinan untuk kombinasi pengobatan inovatif. Inhibitor targeting LAG-3, penambahan terbaru untuk artileri inhibitor checkpoint, telah menunjukkan harapan signifikan bagi pasien dengan melanoma lanjut sejak disetujui pada tahun 2022. Namun, untuk saat ini, pengobatan harus diberikan bersamaan dengan inhibitor penargetan anti-PD-1. Penelitian dan uji klinis yang sedang berlangsung mungkin akan mengungkap mekanisme dasar inhibitor LAG-3, yang mungkin memperluas aplikasi terapinya dan meningkatkan hasil bagi lebih banyak pasien di masa depan.
Artikel ini menjadi bagian dari serangkaian pertumbuhan tentang pengobata…lah satu standar pengukuran…