Immune checkpoint adalah regulator sistem kekebalan tubuh. Interaksi antara PD-L1 (molekul merah) … [+] di permukaan sel kanker (merah) dan immune checkpoint PD-1 (molekul biru) di T-cell (biru) menghambat pembunuhan sel tumor oleh T-cell.
Bagaimana Pembrolizumab Bekerja
Pembrolizumab adalah pengobatan anti-kanker yang bekerja dengan menyuntikkan antibodi ke dalam aliran darah secara intravena. Antibodi ini mempromosikan respon anti-tumor dengan mengikat immune checkpoint, protein yang ditemukan di permukaan sel kekebalan tubuh.
Dalam keadaan normal, protein checkpoint menenangkan sistem kekebalan tubuh—baik untuk mempromosikan toleransi kekebalan tubuh, proses di mana tubuh mengenali dan menghindari menyerang sel sehatnya sendiri, maupun untuk mencegah respon kekebalan tubuh yang terlalu aktif. Tumor juga memanfaatkan sistem ini untuk berkembang dengan bebas. Sel kanker menenangkan sel kekebalan tubuh yang seharusnya menyerang dengan mengikat protein-protein checkpoint ini. Inhibitor checkpoint dihargai karena melepaskan sel T ini yang seharusnya ditekan oleh tumor, memungkinkan mereka untuk melancarkan serangan.
Pembrolizumab mendorong sel T untuk bertempur dengan melepaskan hambatan mereka. Terapi ini mengincar protein checkpoint tertentu yang ditemukan terutama pada sel T yang dikenal sebagai PD-1, atau programmed death cell protein 1. Dengan menghalangi akses ke checkpoint PD-1, sel lain tidak lagi dapat menggunakan protein tersebut untuk meredam aktivitas sel T. Sel T kemudian dapat mengaktifkan dan melakukan pembalasan dengan tepat.
Gambar 1: Mekanisme inhibitor checkpoint PD-1. Antibodi pembrolizumab mengincar PD-1 (protein sel kematian … [+] program 1) checkpoint yang ditemukan di permukaan sel darah putih T. Obat ini mencegah sel lain untuk mengikat protein checkpoint dan meredam aktivitas sel T. Sel T kemudian bebas untuk mengaktifkan dan menargetkan tumor. Singkatan: MHC, major histocompatibility complex; Ag, antigen peptide; TCR, reseptor sel T; PD-L1 (programed death ligand 1)
Kapan Pembrolizumab Digunakan?
Pembrolizumab dapat menjadi terapi anti-kanker yang kuat. Biasanya digunakan untuk kanker lanjut yang telah menyebar, kembali setelah pengobatan sebelumnya, atau tidak dapat dihilangkan dengan operasi semata. Pasien menerima infus setiap 3 hingga 6 minggu selama dua tahun
Cara pemberian imunoterapi ini akan bervariasi tergantung pada penyakitnya. Untuk beberapa jenis kanker, dokter dapat menawarkan pembrolizumab sebagai pengobatan garis pertama. Hal ini berlaku untuk pasien yang memenuhi syarat dengan kanker sel kanker non-kecil, kanker tenggorokan, kanker lambung, atau kanker ginjal. Ini juga dapat diberikan sebelum atau sesudah operasi untuk mencegah kanker kembali. Kadang-kadang, pasien harus habiskan alternatif pengobatan lain sebelum memilih pembrolizumab.
Menambah kompleksitas, pembrolizumab dapat diberikan sendiri atau bersamaan dengan pengobatan kanker lainnya. Ini sering dipasangkan dengan kemoterapi, radioterapi, dan terapi anti-kanker; namun, tidak umum digabungkan dengan inhibitor checkpoint lain.
Pengobatan ini awalnya diizinkan untuk mengobati orang dengan melanoma lanjut. Saat ini, ia menimbulkan respons anti-tumor pada sekitar 18 jenis kanker berbeda, termasuk kanker darah tertentu dan berbagai tumor padat. Kompatibilitas ini kemungkinan besar dapat diatribusikan pada mekanisme aksi yang luas, karena banyak tumor mengeksploitasi checkpoint PD-1 untuk meredam sistem kekebalan tubuh.
Namun, keefektifan obat tidak merata. Penelitian menunjukkan bahwa pembrolizumab menunjukkan efektivitas yang lebih baik bagi orang dengan kanker-kanker berikut:
Melanoma
Kanker Paru-paru Sel Non-Kecil
Karsinoma Sel Skuamosa Kepala dan Leher
Limfoma Hodgkin Klasik
Tumor padat dengan mutasi gen tertentu
Inhibitor ini dapat memberikan manfaat klinis bagi pasien lain juga, meskipun dalam tingkat yang lebih rendah; kanker ginjal, kandung kemih, hati, kolorektal, dan payudara termasuk dalam daftar ini.
Inhibitor Checkpoint PD-1 yang Disetujui Pertama
Dari beberapa inhibitor checkpoint di pasaran, lima dari obat-obatan ini mengincar protein checkpoint PD-1, termasuk pembrolizumab. Bagaimana pembrolizumab berbeda dari inhibitor lain ini?
Pembrolizumab adalah terapi anti-PD-1 pertama yang menerima persetujuan federal pada tahun 2014. Sebenarnya, inhibitor yang pertama kali disetujui adalah ipilimumab yang, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, beraksi pada molekul checkpoint yang berbeda yang disebut CTLA-4. Semua inhibitor targeting PD-1 lainnya tiba setelah pembrolizumab.
Perbedaan lain adalah cara pembuatan imunoterapi ini. Pembrolizumab bergantung pada antibodi humanized. Dalam perbandingan, pesaing PD-1 menggunakan antibodi sepenuhnya manusia.
Terakhir, pembrolizumab diindikasikan untuk mengobati setidaknya 18 jenis kanker. Hal ini digunakan dalam lebih banyak kombinasi melawan lebih banyak tumor dibandingkan dengan ipilimumab atau setiap inhibitor checkpoint yang disetujui federal lainnya.
Pengujian Diagnostik
Sebuah tes diagnostik dikembangkan untuk membantu mengidentifikasi pasien mana yang akan memberikan respons terbaik terhadap pembrolizumab. Untuk memulai tes ini, sampel jaringan diangkat dari tumor. Patolog kemudian menganalisis sampel di laboratorium untuk melihat apakah sel tumor mengekspresikan reseptor yang disebut PD-L1 (programed death ligand 1) dan pada konsentrasi berapa. Tumor yang sangat mengekspresikan protein ini berinteraksi lebih mudah dengan checkpoint PD-1 pada sel T dan oleh karena itu seharusnya lebih responsif terhadap mekanisme anti-PD-1 pembrolizumab. Tes ini tersedia bagi pasien dengan Karsinoma Sel Skuamosa Kepala dan Leher (HNSCC) lanjut, atau orang dengan beberapa kanker payudara, serviks, lambung, atau kanker paru-paru bukan sel kecil.
Efek Advers Mungkin
Karena mekanisme kerjanya, semua inhibitor checkpoint melibatkan sistem kekebalan tubuh dan dapat menyebabkan reaksi immune tidak diinginkan sebagai akibatnya. Dalam kasus pembrolizumab, interaksi PD-1 sangat penting untuk menjaga toleransi kekebalan tubuh; melepaskan aktivitas ini oleh karena itu dapat memicu berbagai kondisi autoimun. Penyakit-penyakit ini termasuk kolitis, yang menyerupai penyakit radang usus, toksisitas hati, gangguan adrenal dan tiroid, dan bahkan diabetes tipe 1 pada sebagian kecil pasien. Peradangan mulai ringan hingga mengancam jiwa dapat muncul di ginjal, paru-paru, dan organ-organ lain.
Pasien umumnya mengalami ruam kulit, kelelahan, mual, diare, nafsu makan berkurang, sesak napas, sakit kepala, nyeri otot dan lainnya.
Pengobatan gabungan menimbulkan risiko tambahan tersendiri. Misalnya, memberikan pembrolizumab dengan axitinib, obat kanker terarah, dapat meningkatkan toksisitas hati.
Pemeriksaan darah diperlukan sebelum dan setelah setiap infus untuk memantau dengan teliti kemungkinan efek samping. Pengobatan ini mungkin dihentikan sama sekali jika reaksi yang merugikan terlalu berat.
Arah Masa Depan
Pembrolizumab telah berkembang secara signifikan sejak dirilis lebih dari sepuluh tahun yang lalu—bukan dalam formulanya, tetapi dalam aplikasi dan potensi terapinya. Penelitian yang sedang berlangsung terus memperbaiki efektivitas terapi dan profil keamanannya. Program penelitian yang akan datang bertujuan untuk menjawab pertanyaan penting, seperti apakah memberikan pembrolizumab sebelum dan setelah operasi, bagaimana memadukan obat dengan modalitas pengobatan kanker lainnya, dan bagaimana penyesuaian dalam dosis atau jadwal mempengaruhi kelangsungan hidup pasien dan tingkat respons keseluruhan.
Kesimpulan
Pembrolizumab adalah obat anti-kanker transformatif dengan aplikabilitas yang luas dan dampak yang signifikan pada kelangsungan hidup pasien. Pengobatan ini menunjukkan tingkat respons yang mencolok untuk beberapa kanker lanjut, banyak di antaranya menolak pengobatan kanker lainnya. Looking ahead, penelitian akan terus memperjelas potensi kerjasama pembrolizumab dengan pengobatan lainnya dan penggunaannya yang optimal dalam pengaturan kanker yang berbeda. Artikel-artikel mendatang akan membahas inhibitor checkpoint yang menggunakan mekanisme aksi serupa.