Imunolog Carl June, bapak dari terapi sel CAR T
Universitas Pennsylvania
Sedikit orang di planet ini yang telah mengubah dunia menjadi lebih baik seprofound Carl June. Seorang profesor di Sekolah Kedokteran Perelman Universitas Pennsylvania dan seorang imunolog ternama, June memimpin tim yang pertama kali menciptakan terapi sel CAR T untuk mengobati beberapa jenis kanker darah tertentu. Terapi ini bekerja dengan cara menghilangkan beberapa sel kekebalan pasien, merekayasa mereka di laboratorium untuk mengenali dan menyerang kanker mereka, dan menyuntikkan sel kembali ke dalam tubuh untuk menyelesaikan pekerjaan.
June merawat pasien dewasa pertama dengan terapi sel CAR T eksperimental di UPenn pada tahun 2010, dan pasien anak pertama pada tahun 2012, dengan hasil yang menakjubkan. Lima tahun kemudian, pada tahun 2017, FDA menyetujui obat terapi sel T pertama. Saat ini ada enam obat CAR T yang disetujui di pasaran, dan sekitar 34.000 pasien dengan kanker darah yang telah diobati.
“Penelitian inovatif dan kontribusi teknologis dari Dr. June telah menunjukkan bahwa sel CAR T dapat menyebabkan remisi dan bahkan menyembuhkan kanker lanjut, dengan demikian sangat meningkatkan kualitas hidup manusia dan membuka jalan bagi dunia yang lebih adil dan berkelanjutan bagi generasi mendatang,” kata Bruce Levine, seorang rekannya imunolog di UPenn yang telah bekerja sama dengannya selama beberapa dekade. “Karya revolusioner June tidak hanya merevolusi perawatan pasien dengan penyakit darah, tetapi juga mendorong munculnya industri baru dalam terapi sel CAR T.”
Saya memiliki kehormatan besar untuk berbicara dengan June baru-baru ini tentang hal itu. Berikut adalah lima wawasan menarik yang dibagikannya dengan saya:
1) Terobosan Glioblastoma
Tahun ini akan dianggap sebagai titik balik untuk pengobatan glioblastoma, sebuah jenis kanker otak yang langka dan agresif yang membawa waktu bertahan hidup rata-rata sekitar 15 hingga 18 bulan. “Ini pada dasarnya kalimat mati,” kata June. “[Dokter anak] pada dasarnya berkata, ‘Pulanglah, tidak ada yang bisa kita lakukan.’”
Opsi pengobatan bagi pasien seperti itu terbatas dan tidak mengalami inovasi yang signifikan selama beberapa dekade. Namun, uji coba terbaru dari sebuah kelompok penelitian di Stanford menunjukkan bahwa infusi ulang sel CAR T langsung ke otak pasien anak memiliki manfaat. Tiga kelompok penelitian lainnya, termasuk milik June sendiri, sejak itu telah menunjukkan manfaat dari infusi sel CAR T langsung ke otak pasien glioblastoma dewasa, yang tumor mereka umumnya lebih rumit daripada anak-anak.
“Kami menerbitkan enam pasien sekitar sebulan setengah yang lalu dalam sebuah uji coba berkelanjutan dengan dual CAR yang diberikan ke dalam otak,” kata June, merujuk pada terapi sel T yang menargetkan dua antigen utama glioblastoma, untuk mengatasi mekanisme penghindaran. “Dan keenam pasien itu memiliki perubahan gambaran yang sangat luar biasa dengan sangat cepat.” Ia menambahkan, “Saya pikir sekitar lima tahun ke depan, kita akan memiliki CAR yang disetujui oleh FDA untuk glioblastoma.”
2) Hal yang Dipikirkannya Setiap Hari
Tumor kanker padat, yang terkenal lebih sulit diobati dengan terapi CAR T daripada kanker darah. Itu karena tumor padat memiliki lingkungan mikro yang menekan sel kekebalan tubuh dan mengurangi potensinya. June melihat harapan dalam apa yang disebut “CAR Ts bertubuh besi,” yang merupakan sel yang direkayasa untuk mengeluarkan protein rekombinan untuk mengatur lingkungan mikro tumor atau menargetkan antigen tumor. “Anda bisa mendapatkan manfaat lokal, tetapi tanpa tanggung jawab sistemik,” jelas June. Ia bersemangat untuk pendekatan generasi berikutnya ini dan percaya bahwa itu akan diperlukan bagi CAR Ts untuk menangani tumor padat seperti kanker pankreas atau glioblastoma.
3) Terapi CAR T Menunjukkan Janji Untuk Penyakit Autoimun
Pada bulan Februari tahun ini, sebuah tim di rumah sakit di Jerman menerbitkan data tentang 15 pasien yang mereka obati dengan terapi CAR T untuk mengobati lupus, myositis, dan skleroderma. Pasien mengalami tingkat respons 100 persen, dengan remisi berlangsung selama rata-rata lima belas bulan pada tindak lanjut.
Lebih dari sepuluh tahun yang lalu, “Kami mencoba melakukannya di Penn,” kata June, “dan kami tidak bisa membuatnya terjadi karena kerangka regulasi kami berbeda dengan apa yang ada di Jerman.” Di sana, satu rumah sakit dapat merawat pasien dengan persetujuan dewan regulasi lokal, daripada memerlukan izin dari lembaga pengawasan federal negara mereka.
Sejak data luar biasa dari rumah sakit Jerman tersebut muncul, kegembiraan melebar, dan sekarang ada sekitar 44 uji coba di seluruh dunia yang merekrut pasien autoimun untuk terapi CAR T. “Itu akan terjadi,” kata June dengan yakin. “Kereta itu sudah meninggalkan stasiun.”
4) Terapi Otoktong dan Allogenik
Ini merujuk pada dua sumber sel yang dapat digunakan sebagai pengobatan. “Autologus” mengacu pada sel kekebalan tubuh yang diambil langsung dari tubuh pasien dan kemudian diproduksi kustom dengan perubahan sintetis yang memungkinkan sel mereka sendiri untuk menangani penyakit spesifik mereka. “Allogeneic,” di sisi lain, mengacu pada sel kekebalan tubuh yang berasal dari donor. Masing-masing memiliki pro dan kontra, dan banyak perusahaan fokus pada salah satu pendekatan tersebut.
Para pendukung terapi sel autologus mencatat bahwa mereka memiliki catatan keamanan yang kuat, tidak mungkin ditolak oleh tubuh pasien, dan memiliki kemampuan untuk bertahan dalam jangka panjang, setidaknya satu dekade, bertindak seperti obat hidup. Namun mereka mahal dan sulit diproduksi, membuat mereka sulit untuk diperbesar.
Para pendukung terapi sel allogenik optimis tentang terapi “siap pakai” yang bisa mengobati pasien lebih cepat dan terjangkau, meskipun mereka mungkin membawa risiko yang lebih tinggi untuk memerlukan imunosupresan. Mereka juga tidak secara otomatis bertahan selama sel autologus, yang bisa menjadi hal yang baik – untuk pasien yang tepat.
June mengatakan bahwa kita akan membutuhkan kedua pendekatan ini untuk masa depan yang dapat dilihat, dan bahwa mereka akan memiliki penggunaan independen. Terapi kanker, misalnya, memerlukan persistensi sel CAR T dalam jangka panjang, sehingga sel autologus merupakan pilihan yang lebih baik. Tapi untuk penyakit autoimun, sel allogenik mungkin lebih baik karena tubuh hanya membutuhkannya selama beberapa bulan untuk mereset sistem kekebalan tubuh: “Saya pikir kita sebenarnya tidak pernah ingin sel allogenik bertahan dalam jangka panjang karena mereka lebih berisiko keamanan.”
5) Ex vivo dan in vivo
Ex vivo merujuk pada rekayasa sel pasien di luar tubuhnya, yang merupakan cara semua terapi sel di pasaran saat ini dibuat. Meskipun manufaktur tersebut kompleks dan mahal, June mengatakan bahwa terapi ex vivo membawa keuntungan yang sangat signifikan: kemampuan untuk melakukan rekayasa genetik multipel pada sel dengan pengeditan dasar dan teknik lainnya, memungkinkan ilmuwan untuk menonaktifkan setidaknya 15 gen dalam satu waktu dan menjalin ulang sel T secara metabolik.
“Saya pikir itu akan diperlukan dalam beberapa tumor padat,” kata June. “Dan saya tidak melihat itu terjadi dalam hidup saya dengan rekayasa in vivo.”
Meskipun demikian, rekayasa in vivo, di mana terapi memodifikasi sel kekebalan tubuh pasien di dalam tubuh mereka, lebih cepat, lebih efisien, dan lebih terjangkau. Bahkan, uji coba pertama terapi sel in vivo baru saja dimulai pada pasien di Australia oleh Interius BioTherapeutics.
Capstan Therapeutics, yang didirikan bersama oleh June dan menerima investasi dari tim saya di Leaps, adalah perusahaan lain yang memimpin terapi sel in vivo menggunakan RNA dan nanopartikel lipid proprietary, teknologi kunci dalam vaksin Covid.
Didasarkan pada data pra-klinis yang menjanjikan, Capstan sedang memajukan program kandidat unggul mereka ke mekanisme bukti klinis awal.
“Visi Dr. June bersama dengan kemajuan besar dalam nanoteknologi dan obat-obatan RNA yang telah mengarah pada upaya saat ini yang bertujuan untuk membuka bab baru dalam kedokteran,” kata Adrian Bot, Kepala Ilmu Capstan.
Kita beruntung hidup di era inovasi medis yang cepat, di mana alat-alat canggih kita memiliki potensi untuk mengubah penyakit yang menghancurkan menjadi kondisi yang dapat dikelola. Di luar penyakit autoimun dan tumor padat, potensi terapi CAR bahkan meluas ke kedokteran regeneratif, dengan aplikasi teoretis untuk terapi anti-penuaan, demensia inflamasi, dan Alzheimer.
Jelas bahwa revolusi terapi sel baru saja dimulai.
Terima kasih kepada Kira Peikoff untuk penelitian tambahan dan pelaporan dalam artikel ini.
Penyataan: June memiliki saham di Capstan, sebagai salah satu pendiri dan anggota komite dewan penasehat ilmiah.