Protein checkpoint PD-1 pada sel T (biru) dapat terikat ke dua reseptor yang berbeda: PD-L1 dan PD-L2. Access Health International Ada banyak cara untuk mendaki gunung. Peribahasa ini benar-benar berlaku di bidang penelitian kanker, di mana ilmuwan sedang menyelidiki beberapa metode untuk melawan tumor. Salah satu strategi yang menjanjikan melibatkan inhibitor checkpoint, obat anti-kanker yang memberikan hasil yang menggembirakan namun terkadang tidak konsisten bagi mereka dengan kanker lanjut. Beberapa pasien merespons baik terhadap terapi ini secara awal, namun resistensi dapat berkembang dan menyebabkan kanker kembali muncul. Ada upaya untuk menyempurnakan pengobatan ini – untuk memastikan efikasi yang lebih lama dan efek samping yang lebih sedikit.
Sebagai bagian dari serangkaian artikel tentang pengobatan kanker, artikel ini akan menggali pendekatan baru: inhibitor yang menyerang protein yang disebut PD-L2. Seperti yang ditunjukkan dalam gambar, protein ini berinteraksi dengan PD-1, target anti-kanker yang sudah disetujui. Meskipun saat ini masih dalam percobaan, mekanisme ini dapat melengkapi inhibitor checkpoint PD-1 dan PD-L1 yang ada dan meningkatkan hasil bagi pasien.
Bagaimana Inhibitor Checkpoint Bekerja Inhibitor checkpoint adalah salah satu alat untuk melawan kanker. Untuk pengobatan ini, pasien menerima infus intravena yang diisi dengan antibodi. Antibodi tersebut masuk ke dalam aliran darah dan menarget molekul khusus yang ditemukan pada sel-sel kekebalan yang disebut protein checkpoint. Dengan memblokir protein checkpoint, terapi ini membebaskan kemampuan alami sistem kekebalan untuk melawan kanker.
Meskipun pengobatan ini memblokir protein checkpoint, ini bukan berarti checkpoint kekebalan secara inheren merusak. Sebenarnya, sistem kekebalan biasanya bergantung pada protein ini untuk memperlambat sel-sel imun yang terlalu aktif. Hal ini mencegah sel-sel kekebalan merusak jaringan sehat, seperti yang terjadi pada penyakit autoimun.
Permasalahannya terletak pada sel-sel kanker. Tumor bisa mengekspresikan berbagai protein pada permukaan sel mereka untuk membantu pertumbuhan tanpa hambatan. Ekspresi protein ini berbeda dari sel normal dan bahkan bervariasi dari satu sel kanker ke sel kanker lainnya. Beberapa sel kanker menggunakan protein checkpoint untuk meredam sel-sel kekebalan yang seharusnya akan mengenali dan membalas terhadap mereka.
Inhibitor checkpoint membebaskan sel-sel kekebalan pembunuh ini. Mereka menempel pada protein checkpoint sebelum sel-sel kanker dan sel lainnya bisa melakukannya, membebaskan sel kekebalan untuk diaktifkan.
Seorang Peserta Baru: Checkpoint PD-L2 Selama bertahun-tahun, para peneliti telah menemukan banyak protein checkpoint. Sampai saat ini, semua inhibitor yang disetujui di AS menarget salah satu dari tiga protein checkpoint: CTLA-4, PD-1, atau PD-L1. Inhibitor anti-PD-1 dan PD-L1 sangat menarik karena, meskipun menarget molekul yang berbeda, mereka memblokir jalur checkpoint kekebalan yang sama. Protein kematian sel program 1 atau PD-1 adalah checkpoint yang terutama ditemukan pada sel T. Ketika ia berikatan dengan molekul mitra pada sel lain yang disebut PD-L1, atau protein pengikat kematian sel program 1, ia menahan sel T untuk tidak membalas terhadap tumor. Seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 1, memblokir salah satu protein tersebut dapat memicu respons antitumor yang kuat.
Namun, PD-1 memiliki mitra lain, yang kurang dikenal – sebuah protein yang dikenal sebagai PD-L2 atau protein pengikat kematian program 2. Independen dari PD-L1, protein ini sangat terikat pada protein checkpoint PD-1 untuk meredam respons sel T pembunuh. Ia juga dapat memainkan peran dalam migrasi dan perkembangan tumor. Namun, ekspresi PD-L2 biasanya lebih terbatas dibandingkan mitranya.
PD-L2 sedang mendapatkan perhatian sebagai target antitumor potensial. Protein ini diekspresikan dalam berbagai jenis kanker – terkadang lebih daripada PD-L1, terkadang tanpa kehadiran PD-L1. Contohnya termasuk karsinoma sel ginjal, karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, dan kanker serviks. Protein ini juga terkait dengan hasil pasien yang buruk, meskipun tidak konsisten. Dengan menghambat PD-L2, mungkin memungkinkan untuk meningkatkan respons imun antitumor, terutama dalam kasus kanker di mana ekspresi PD-L2 menonjol.
Gambar 1: Checkpoint PD-1 (protein kematian sel program) berikatan dengan dua molekul mitra: PD-L1 atau PD-L2 (protein pengikat kematian sel program 1 atau 2). Meskipun beberapa inhibitor menarget checkpoint PD-1 atau PD-L1, belum ada yang menargetkan PD-L2 sendirian. Access Health International Mengembangkan Potensi Terapeutik Meskipun sebelumnya diabaikan, interaksi PD-L2 memainkan peran penting dalam sistem kekebalan dan harus dipertimbangkan sebagai target terapeutik bersama dengan checkpoint kekebalan lainnya. Menargetkan protein ini mungkin perlu untuk mengoptimalkan inhibitor checkpoint saat ini, yang kesulitan untuk menekan beberapa tumor. Idealnya, terapi yang sudah ada bisa diubah atau dikombinasikan dengan obat lain untuk memperluas cakupan terapeutik mereka untuk menyertakan lebih banyak penargetan PD-L2. Bagaimana, maka, bisa penargetan PD-L2 ditingkatkan? Pertanyaan yang belum terjawab ini memiliki beberapa solusi potensial.
Salah satunya adalah meningkatkan pengikatan inhibitor PD-1. Studi praklinis tentang tumor ovarium menggunakan inhibitor PD-1 larut yang berikatan lebih kuat dengan molekul mitranya daripada inhibitor PD-1 standar. Inhibitor larut tersebut berhasil memblokir interaksi antara PD-L1 dan PD-L2 dan mengurangi tumor ovarium, yang terkenal sulit diobati dengan inhibitor checkpoint lainnya.
Opsi lain adalah mengembangkan inhibitor anti-PD-L2 yang independen. Mereka bisa diberikan bersama dengan inhibitor checkpoint lain untuk menyerang beberapa jalur kekebalan atau menyokong terapi kanker lain, seperti kemoterapi.
Satu studi menunjukkan bagaimana inhibitor seperti itu bisa melawan efek negatif dari kemoterapi yang disebut senescence. Senescence adalah fenomena normal yang mencegah sel-sel yang rusak atau kanker dari berkembang biak. Namun, kemoterapi dan pengobatan kanker lainnya bisa memicu bentuk senescence yang benar-benar mendorong pertumbuhan tumor. Sel-sel kanker, yang mengalami senescence, menolak deteksi kekebalan menggunakan checkpoint PD-L2. Inhibitor PD-L2 bisa memblokir checkpoint ini, menyerahkan sel-sel tersebut rentan terhadap pengobatan. Bahkan, eksperimen praklinis menunjukkan bahwa sementara inhibitor PD-L2 mereka sendiri tidak menekan pertumbuhan tumor, jika dikombinasikan dengan kemoterapi, itu bisa menghilangkan tumor dengan efek samping minimal.
Penargetan PD-L2 juga bisa diintegrasikan ke dalam vaksin kanker baru. Vaksin ini berisi sel-sel kekebalan, seperti sel dendritik atau makrofag, dengan gen PD-L1 dan PD-L2 yang dinonaktifkan. Karena sel-sel ini tidak memiliki protein checkpoint, vaksin seharusnya merangsang sistem kekebalan untuk mengenali dan menyerang tumor tanpa mematikan sel T pembunuh dalam prosesnya.
Terakhir, obat-obatan molekul kecil bisa direkayasa untuk secara langsung memblokir protein, seperti yang diselidiki oleh uji klinis berbagai tumor padat dan limfoma. Atau, obat-obatan itu bisa menarget faktor transkripsi dan protein lain yang secara tidak langsung memengaruhi ekspresi PD-L2 pada sel. Kedua pilihan itu bisa diimplementasikan bersama inhibitor checkpoint yang sudah ada untuk meningkatkan efek mereka.
PD-L2 dan Mikrobiom Suatu jalur PD-L2 yang belum dimanfaatkan bisa memberikan hasil positif. Ditemukan bahwa protein ini bisa berinteraksi dengan molekul lain selain PD-1 – sebuah protein terikat membran yang dikenal sebagai RMGb, atau Repulsive Guidance Molecule b. Interaksi antara kedua molekul ini mengatur respons kekebalan di paru-paru dan mikrobiom usus. Bukti yang muncul menyarankan bahwa memblokir jalur kekebalan ini mungkin secara krusial mempromosikan respons antitumor yang bergantung pada mikrobiom ketika tumor menolak inhibitor checkpoint PD-1 dan PD-L1. Strategi menjanjikan ini akan dieksplorasi lebih lanjut dalam instalmen mendatang.
Poin Penting Tumor adalah lawan yang kontroversial yang memanipulasi sistem kekebalan dan menolak banyak teknologi canggih, termasuk inhibitor checkpoint. Meningkatkan penargetan PD-L2 dalam obat anti-kanker bisa memberi kita keunggulan yang diperlukan untuk menekan sel kanker lebih lama. Kegunaan terapi ini akan terus terungkap ketika penelitian lebih banyak mengungkap tentang mekanisme regulasi protein ini dan efek sinergisnya dengan terapi kanker lainnya.