Chekpoint kekebalan dan mitra pengikat mereka.
Kesehatan Akses Internasional.
Sebuah studi yang dipublikasikan di Nature menyarankan variasi dalam respons terhadap imunoterapi kanker yang disebut inhibitor checkpoint mungkin disebabkan sekurang-kurangnya sebagian oleh mikrobioma usus pasien.
Beralih ke Usus
Ada laporan lain yang menunjukkan hubungan antara mikrobioma – kumpulan mikroorganisme yang hidup di usus pasien – dan respons terhadap terapi kanker. Studi pada tikus mengilustrasikan bagaimana bakteri ini dapat mempromosikan respons antitumor terhadap inhibitor checkpoint. Sebuah makalah terbaru tentang vitamin D juga menggarisbawahi hubungan ini: tikus dengan asupan vitamin D yang lebih tinggi lebih responsif terhadap terapi anti-PD-1, tetapi efek ini bergantung pada keberadaan mikrobiota usus. Keterbatasan dari studi-studi ini adalah bahwa mereka mungkin tidak dapat direproduksi pada manusia.
Beberapa uji coba awal menunjukkan bahwa transplantasi mikrobiota feses bisa bermanfaat bagi pasien melanoma yang kankernya kembali setelah inhibitor checkpoint anti-PD-1. Transplantasi dari donor yang merespons terhadap terapi dapat mengubah mikrobioma usus secara menguntungkan untuk mengatasi resistensi inhibitor. Namun, respons terhadap transplantasi tidak dijamin.
Banyak yang belum diketahui, seperti mekanisme yang mendasari atau strain bakteri mana yang mempromosikan respons ini. Pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme ini diperlukan untuk mengembangkan terapi yang bermakna bagi orang yang menghadapi kekambuhan atau tidak merespons terhadap inhibitor checkpoint – terutama karena mikroba usus dapat bervariasi dari orang ke orang dengan berbagai alasan, termasuk diet, obat-obatan, genetika, dan lainnya. Studi yang dibahas dalam artikel ini memberikan beberapa wawasan tentang bidang kompleks ini.
Tentang Inhibitor Checkpoint
Inhibitor checkpoint adalah jenis imunoterapi kanker yang disetujui untuk mengobati lebih dari 25 jenis kanker lanjut yang berbeda, termasuk melanoma, limfoma, dan kanker paru-paru. Mereka bergantung pada infusi intravena antibodi untuk mengganggu protein yang disebut checkpoint kekebalan. Secara khusus, inhibitor tersebut menargetkan salah satu dari tiga protein checkpoint: CTLA-4, atau mitra protein PD-1 dan PD-L1.
Protein checkpoint berfungsi sebagai rem untuk sistem kekebalan. Mereka secara alami ditemukan di permukaan beberapa jenis sel kekebalan. Mereka mengurangi aktivitas sel kekebalan dengan berinteraksi dengan mitra protein – misalnya, checkpoint PD-1 yang berikatan dengan PD-L1. Mekanisme keamanan ini menjadi berbahaya ketika diambil alih oleh sel kanker. Tumor dapat mengekspresikan protein-protein ini dan membuat sel kekebalan diam yang seharusnya membunuh mereka.
Inhibitor checkpoint mencegah sel kanker tumbuh tanpa hambatan. Antibodi inhibitor menghalangi protein checkpoint untuk mengakses mitra pengikat mereka. Interaksi penyumbat ini memungkinkan sel kekebalan yang sebelumnya terkekang untuk mengenali dan menyerang sel kanker.
Meskipun beberapa kanker merespons terhadap inhibitor checkpoint, yang lain tidak. Misalnya, inhibitor PD-1 dapat menimbulkan respons kumulatif 80% pada pasien limfoma Hodgkin, tetapi hanya 6-22% untuk pasien kanker ovarium. Lebih dari itu, banyak orang akhirnya mengalami kekambuhan atau tidak merespons terhadap pengobatan sama sekali.
Banyak upaya yang sedang berlangsung mungkin akan mengatasi masalah ini, termasuk mengidentifikasi biomarker untuk memprediksi pasien mana yang lebih mungkin merespons terhadap pengobatan atau mengkombinasikan terapi dengan pengobatan kanker lain seperti kemoterapi. Atau, jawaban yang kita cari mungkin berada di usus kita.
Bakteri dan Jalur PD-L2-RMGb
Dalam studinya, peneliti Harvard Dr. Arlene Sharpe dan rekan-rekannya melakukan serangkaian eksperimen menggunakan model tumor pada tikus. Mereka mengidentifikasi strain bakteri tertentu yang mendorong respons antitumor terhadap inhibitor checkpoint dan mekanisme yang mendasarinya. Hasil tersebut menyoroti dua molekul khusus: PD-L2 dan RMGb.
Programmed death ligand 2, atau PD-L2, adalah protein checkpoint yang ditemukan di permukaan sel kekebalan dan kanker tertentu. Seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 1, molekul ini diketahui berikatan dengan protein checkpoint PD-1 pada sel T dan menghambat respons sel T, mirip dengan molekul PD-L1. Namun, berbeda dengan target checkpoint lainnya, inhibitor yang menargetkan PD-L2 belum disetujui oleh FDA.
Respons tikus dengan mikroba usus yang berbeda menunjukkan bahwa PD-L2 adalah faktor kritis dalam memediasi respons antitumor terhadap imunoterapi kanker. Tikus disuntik mikrobiota dari pasien yang merespons dengan baik terhadap inhibitor checkpoint atau tidak mendapat manfaat. Perbedaan bakteri mempengaruhi respons mereka terhadap imunoterapi.
Tikus yang menerima mikrobiota dari pasien yang memberikan respon lebih rendah pada PD-L2 pada sel penyajian antigen, pertahanan sistem kekebalan utama. Sel-sel ini memindai protein asing atau abnormal dan menyajikan potongan-potongan ini ke sel T untuk dihancurkan. Sebaliknya, tikus yang diobati dengan bakteri dari pasien yang tidak merespons terhadap pengobatan menunjukkan tingkat PD-L2 yang tinggi. Strain bakteri tertentu yang disebut C. cateniformis ditemukan menekan ekspresi PD-L2 pada sel-sel kekebalan tertentu dan, pada gilirannya, meningkatkan respons antitumor terhadap imunoterapi kanker.
Jika ekspresi PD-L2 yang tinggi mencegah respons antitumor, sama seperti checkpoint PD-L1, apakah ia mengalami pola yang serupa – berikatan dengan PD-1 dan menghambat fungsi sel T? Pengujian lebih lanjut mengungkapkan bahwa ini bukanlah kasusnya. Tikus tidak membaik dengan terapi anti-PD-1 seperti yang diharapkan. Sebaliknya, hasilnya membaik saat memblokir mitra pengikat PD-L2 yang baru disebut Repulsive Guidance Molecule b.
Repulsive Guidance Molecule b, atau RGMb, berfungsi berbeda dengan checkpoint PD-1. Molekul ini terdapat di berbagai jaringan seperti paru-paru, di mana mereka membantu mencegah peradangan berlebihan. Eksperimen menunjukkan bahwa memblokir interaksi antara molekul ini dan PD-L2 mempromosikan respons antitumor yang bergantung pada mikrobioma terhadap inhibitor checkpoint PD-1/PD-L1 pada model tikus. Temuan ini menekankan peran bakteri usus dan molekul kekebalan tertentu dalam memediasi respons antitumor terhadap inhibitor checkpoint.
Gambar 1: Interaksi PD-L2 dengan dua protein checkpoint: PD-1 dan RGMb. Mem blokir jalur PD-L2-RGMb … [+] dapat menyebabkan peningkatan respons antitumor selama terapi inhibitor checkpoint anti-PD-1 atau anti-PD-L1. [Singkatan: APC, sel penyajian antigen; PD-1, protein kematian sel program; PD-L1 dan PD-L2, molekul kematian program 1 dan 2; RGMb, molekul bimbingan yang menolak]
Kesehatan Akses Internasional
Kesimpulan
Terapi inhibitor checkpoint bekerja melawan beberapa, tetapi tidak semua, tumor. Pilihan pengobatan diperlukan bagi pasien yang belum pernah atau tidak lagi merespons terhadap terapi. Menurut studi ini, membangun menuju pengobatan kombinasi mungkin memungkinkan. Mengko-administrasi inhibitor yang menargetkan molekul PD-L2 dan PD-1/PD-L1 mungkin diperlukan untuk mengatasi resistensi pengobatan. Interaksi yang bergantung pada mikrobioma ini dapat mempengaruhi respons antitumor pada tikus, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menguatkan koneksi potensial ini pada manusia.