Sebuah varian genetik baru telah ditemukan yang mungkin melindungi individu dengan risiko tinggi dari mengembangkan penyakit Alzheimer. Peneliti di Universitas Colombia menemukan bahwa gen ini dapat mengurangi risiko seseorang hingga 70%. Sebelumnya dalam seri ini tentang Alzheimer, kita berfokus pada penghalang darah-otak sebagai target pengobatan potensial. Di sini, kita menjelajahi pendekatan alternatif untuk menunda onset penyakit Alzheimer: gen kita.
Meskipun tidak ada satu gen tunggal yang bertanggung jawab langsung atas Alzheimer, memiliki saudara kandung atau orang tua yang terkena dapat meningkatkan risiko seseorang, menunjukkan bahwa ada faktor genetik yang berperan. Beberapa studi telah melibatkan varian dalam sebuah gen yang disebut apolipoprotein E, atau APOE, sebagai faktor risiko genetik utama untuk Alzheimer. Gen ini memainkan peran penting dalam memfasilitasi pergerakan kolesterol dan lemak lainnya melalui aliran darah. Selain risiko yang jelas untuk komplikasi kardiovaskular, varian tertentu dari gen ini telah ditemukan berkorelasi dengan peningkatan plak amiloid di otak, karakteristik utama penyakit Alzheimer. Hal ini hanya menambahkan bukti yang melinkan kesehatan jantung dan otak.
Para peneliti memperkirakan bahwa hingga 65% orang yang didiagnosis dengan Alzheimer memiliki varian yang terkait dengan penyakit itu. Di antara populasi kulit putih non-Hispanik, terdapat korelasi kuat antara Alzheimer onset lanjut dan alel, atau bentuk APOEε4, dari gen ini. Di atas usia 65, pembawa rentan terhadap penurunan kognitif dan demensia, meskipun risikonya tertinggi untuk individu yang memiliki dua salinan alel ini, satu diwariskan dari setiap orang tua.
Usia onset dan keparahan gejala Alzheimer, bagaimanapun, bisa bervariasi secara signifikan antara pembawa. Bahkan, beberapa individu dengan alel terkait penyakit APOEε4 sepertinya tidak pernah mengembangkan gejala sama sekali. Sementara predisposisi genetik bisa dipengaruhi oleh gaya hidup dan faktor lingkungan, para peneliti berspekulasi bahwa gen lain mungkin menetralkan dampak alel APOEε4, memungkinkan individu ini untuk tahan terhadap penurunan kognitif. Sekarang, sebuah studi baru dari Universitas Colombia mungkin telah mengidentifikasi gen yang melindungi otak dari neurodegenerasi.
Investigator memulai penelusuran dengan membandingkan gen dari lebih dari 3.500 individu di lebih dari 700 keluarga. Melalui sekuensing genom penuh, tim tersebut dapat mendapatkan kode genetik lengkap mereka dari beberapa tetes darah. Kohor tersebut terdiri dari individu yang diketahui memiliki dua salinan alel terkait penyakit APOEε4, serta pembawa yang hanya memiliki satu salinan. Mereka di atas 70 tahun tanpa gejala demensia dianggap tahan terhadap penyakit Alzheimer. Di antara peserta ini, tim mengidentifikasi 510 varian di 276 gen yang tidak ada pada non-pembawa atau mereka yang mengembangkan penyakit Alzheimer.
Pemfiltrasian dan analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa banyak gen ini terlibat dalam menjaga matriks ekstraseluler, jaringan protein yang mendukung dan memberikan struktur antara sel. Paling umum, individu yang tampak tahan terhadap Alzheimer diketahui memiliki varian unik dalam sebuah gen yang disebut fibronectin 1. Gen ini mengkodekan protein yang mendukung matriks ekstraseluler penghalang darah-otak.
Untuk menentukan apakah dan bagaimana gen ini dapat berinteraksi dengan APOE, Bhattarai et. al memperoleh 27 sampel otak dari New York Brain Bank. Biasanya, penghalang darah-otak mengandung sangat sedikit protein fibronectin. Namun, tingkat protein ini, sepertinya meningkat secara signifikan pada penyakit Alzheimer. Ketika para peneliti membandingkan otak individu dengan dua salinan alel terkait penyakit APOEε4, mereka menemukan bahwa mereka yang juga membawa varian yang tahan terhadap penyakit fibronectin menunjukkan akumulasi protein yang jauh lebih sedikit, mirip dengan tingkat protein yang terlihat pada individu sehat tanpa alel berisiko tinggi.
Tim lebih lanjut mengonfirmasi temuan ini dalam sebuah kelompok zebrafish yang menunjukkan perubahan mirip Alzheimer di otak. Menghilangkan, atau menghapus, gen fibronectin melindungi zebrafish dari mengembangkan plak amiloid. Bukti ini menunjukkan bahwa mengganggu produksi fibronectin dapat meningkatkan ketahanan terhadap penyakit Alzheimer. Para peneliti berspekulasi bahwa tingkat protein yang tinggi dalam penyakit Alzheimer menghalangi pembersihan plak amiloid. Oleh karena itu, varian hilang fungsi yang mengganggu produksi fibronectin dapat mencegah akumulasi plak yang menyebabkan penyakit dan melindungi terhadap neurodegenerasi.
Di antara 1 hingga 3% individu yang membawa alel APOEε4, para peneliti memperkirakan bahwa dekat 620.000 orang mungkin juga memiliki varian fibronectin yang tahan terhadap Alzheimer. Obat yang mengurangi tingkat fibronectin di penghalang darah-otak memiliki potensi terapeutik yang signifikan untuk menunda onset penyakit Alzheimer dan mencegah penurunan kognitif. Sementara itu, studi tambahan diperlukan untuk menentukan apakah mereka tanpa alel APOEε4 penyakit-berkaitan juga bisa mendapatkan manfaat dari pendekatan terapi novel ini.