Gambar MRI otak pasien penyakit Alzheimer.
Panel ahli Food and Drug Administration memberikan rekomendasi 11-0 kemarin untuk menyetujui obat penyakit Alzheimer donanemab. Mereka menyimpulkan bahwa terapi tersebut efektif untuk pengobatan kondisi yang merampas ingatan pada pasien dengan gangguan kognitif ringan dan demensia tahap awal, dan bahwa manfaat obat tersebut lebih besar dari risikonya.
Namun, panel mengeluarkan keprihatinan tentang risiko keamanan tertentu dan representasi yang kurang memadai dari pasien Hispanik dan Hitam dalam uji coba Fase 3.
FDA akan segera memutuskan tentang izin pemasaran donanemab. Meskipun badan itu tidak diwajibkan untuk mengikuti rekomendasi dari komite-komite penasihatnya, biasanya melakukannya, dalam hal ini donanemab akan menjadi beta kedua. Antibodi monoklonal yang disetujui di AS.
Ketiga antibodi monoklonal yang disetujui – klon antibodi manusia – adalah terapi modifikasi penyakit pertama untuk AD yang mencapai perlambatan penurunan klinis dengan mengurangi plak beta amiloid di otak. Plak amiloid adalah penumpukan protein beta amiloid yang bergabung bersama di antara neuron di otak pasien AD. Dokter mengonfirmasi adanya plak beta amiloid pada pasien dengan melakukan pemindaian otak.
Setelah kontroversi tentang persetujuan biologis pertama yang diarahkan pada beta amiloid, Aduhelm (aducanumab) pada Juni 2021, Pusat Layanan Medicare dan Medicaid mengeluarkan penetapan cakupan nasional pada April 2022, yang sangat membatasi penggantian semua antibodi monoklonal yang diarahkan pada beta amiloid kecuali mereka memiliki persetujuan reguler, bukan percepatan, oleh FDA dan dianggap menawarkan setidaknya beberapa manfaat klinis yang berarti.
Setelah biologi kedua, Leqembi (lecanemab), diberikan persetujuan reguler pada Juli 2023, CMS menghapus sebagian besar pembatasan, membuka jalan untuk penggantian asalkan peserta Medicare yang menggunakan Leqembi mendaftar dalam registri pasien untuk mengumpulkan lebih banyak data tentang obat itu.
Baik Leqembi maupun donanemab bukan penyembuh. Mereka menawarkan efektivitas sedang dalam hal pengurangan penurunan kognitif.
Uji klinis Fase 3 untuk donanemab mengukur gangguan kognitif pada orang dengan penumpukan plak beta amiloid dan level biomarker tau yang berbeda. Setelah 76 minggu perawatan, para peneliti menemukan bahwa donanemab secara signifikan melambatkan penurunan kognitif dan fungsional. Secara khusus, uji coba studi menunjukkan bahwa donanemab memperlambat kerusakan progresif sebesar 35% bagi mereka dengan level tau rendah dan menengah dan 22% untuk seluruh populasi, dibandingkan dengan mereka yang mengonsumsi plasebo. Selain itu, peserta yang mengonsumsi donanemab mengalami risiko 39% lebih rendah untuk berkembang ke tahap penyakit berikutnya dibandingkan plasebo.
Panelis yang mempertimbangkan bukti tersebut menyarankan bahwa ada perlambatan penurunan kognitif yang “berarti” bagi pasien, menurut NPR.stashop dari seperti yang dilaporkan oleh Neurology Live. Panelis kemarin memperingatkan bahwa persyaratan tersebut dapat menjadi kendala bagi akses pasien ke perawatan, karena pemindaian tersebut mahal dan memakan waktu.
Dengan demikian, Biopharma Dive mengatakan bahwa para penasihat menginginkan “lebih banyak kejelasan tentang peran biomarker tau dalam pengambilan keputusan klinis jika obat tersebut disetujui.”
Selain itu, FDA telah meminta panel untuk memberikan panduan apakah dan kapan aman bagi orang untuk berhenti mengonsumsi donanemab berdasarkan pengurangan plak beta amiloid. Pengembang dan produsen donanemab, Eli Lilly, mencatat bahwa rencana dosis yang diusulkan olehnya – infus intravena 700 mg setiap empat minggu, diikuti dengan 1400 mg setiap empat minggu – mungkin berhenti begitu plak dihilangkan.
Meskipun pada prinsipnya beberapa panelis mendukung gagasan menghentikan pengobatan, mereka juga bertanya-tanya apakah penghentian akan selalu bijaksana. Apa yang akan terjadi, tanya seorang anggota panel, jika amiloid mulai bertumpuk lagi di otak pasien?
Tentang keamanan obat, para penasihat menyampaikan kekhawatiran tentang risiko pembengkakan otak ringan yang mungkin timbul dari donanemab dan antibodi monoklonal yang diarahkan pada beta amiloid lainnya.
Pertanyaan spesifik diajukan tentang peran kausal obat dalam abnormalitas gambaran imajing terkait amiloid, yang ditemukan pada hampir 25% pasien dalam studi Fase 3.
Sebelum pertemuan komite penasihat, FDA memposting dokumen briefing yang menunjukkan “ketidakseimbangan dalam kematian” pada pasien yang diobati dengan donanemab. Namun, “tidak ada pengelompokan kematian yang tidak biasa yang akan menunjukkan hubungan sebab akibat.”
Bagi orang yang berisiko tinggi mengalami ARIA, seperti mereka dengan penanda genetik bernama APOE4, Eli Lilly merekomendasikan pemantauan lebih ketat.
Obat AD yang sudah disetujui, Leqembi, memiliki peringatan kotak hitam. Kemungkinan besar donanemab juga akan diberi peringatan semacam itu pada labelnya.
Terakhir, penasihat FDA menyatakan bahwa lebih banyak data diperlukan untuk mengeksplorasi seberapa baik obat ini berperforma dalam kelompok-kelompok yang kurang terwakili dalam uji coba klinis, termasuk pasien Hitam dan Hispanik.
Keputusan bulat komite penasihat FDA bahwa profil risiko-manfaat donanemab secara keseluruhan menguntungkan berpotensi baik untuk persetujuan akhir. Sebagai gantinya, ini akan menyediakan pilihan perawatan lain bagi pasien AD dan para pengasuh mereka dalam area terapi dengan tingkat kebutuhan yang besar.