Para ilmuwan mengusulkan cara baru untuk memahami genetika Alzheimer yang berarti bahwa hingga seperlima pasien akan dianggap memiliki bentuk penyakit yang disebabkan secara genetik. Saat ini, sebagian besar kasus Alzheimer tidak memiliki penyebab yang jelas. Penunjukan baru yang diusulkan dalam sebuah studi yang diterbitkan pada hari Senin ini dapat memperluas cakupan upaya untuk mengembangkan pengobatan, termasuk terapi gen, dan memengaruhi desain uji klinis. Ini juga bisa berarti bahwa ratusan ribu orang di Amerika Serikat saja bisa, jika mereka memilih, menerima diagnosis Alzheimer sebelum mengalami gejala penurunan kognitif, meskipun saat ini tidak ada pengobatan untuk orang pada tahap tersebut. Klasifikasi baru ini akan membuat jenis Alzheimer ini menjadi salah satu gangguan genetik paling umum di dunia, menurut para ahli medis. “Rekonseptualisasi yang kami usulkan ini memengaruhi bukan minoritas kecil orang,” kata Dr. Juan Fortea, salah satu penulis studi dan direktur Sant Pau Memory Unit di Barcelona, Spanyol. “Terkadang kita mengatakan bahwa kita tidak tahu penyebab penyakit Alzheimer,” tetapi, katanya, ini akan berarti sekitar 15 hingga 20 persen kasus “dapat ditelusuri kembali ke penyebab, dan penyebabnya ada pada gen.” Konsep ini melibatkan varian gen yang disebut APOE4. Ilmuwan sudah lama tahu bahwa mewarisi satu salinan varian ini meningkatkan risiko mengembangkan Alzheimer, dan bahwa orang dengan dua salinan, yang diwarisi dari setiap orangtua, memiliki risiko yang jauh lebih tinggi. Studi baru ini, yang diterbitkan di jurnal Nature Medicine, menganalisis data dari lebih dari 500 orang dengan dua salinan APOE4, jumlah yang jauh lebih besar dari penelitian sebelumnya. Para peneliti menemukan bahwa hampir semua pasien tersebut mengalami patologi biologis Alzheimer, dan para penulis mengatakan bahwa dua salinan APOE4 sekarang harus dianggap sebagai penyebab Alzheimer – bukan hanya faktor risiko. Pasien juga mengalami patologi Alzheimer secara relatif muda, temuan studi menunjukkan. Pada usia 55 tahun, lebih dari 95 persen memiliki penanda biologis yang terkait dengan penyakit tersebut. Pada usia 65 tahun, hampir semua memiliki tingkat abnormal protein yang disebut beta-amiloid yang membentuk plak di otak, ciri khas Alzheimer. Dan banyak mulai mengalami gejala penurunan kognitif pada usia 65 tahun, lebih muda dari kebanyakan orang tanpa varian APOE4. “Hal kritis adalah bahwa individu ini sering mengalami gejala 10 tahun lebih awal daripada bentuk Alzheimer lainnya,” kata Dr. Reisa Sperling, seorang ahli saraf di Mass General Brigham di Boston dan seorang penulis studi. Dia menambahkan, “Ketika mereka terdeteksi dan didiagnosis secara klinis, karena mereka sering lebih muda, mereka memiliki lebih banyak patologi.” Orang dengan dua salinan, dikenal sebagai APOE4 homozigot, menyumbang 2 hingga 3 persen dari populasi umum, tetapi diperkirakan 15 hingga 20 persen dari pasien demensia Alzheimer, kata para ahli. Orang dengan satu salinan menyumbang sekitar 15 hingga 25 persen dari populasi umum, dan sekitar 50 persen pasien demensia Alzheimer. Varian paling umum disebut APOE3, yang tampaknya memiliki efek netral pada risiko Alzheimer. Sekitar 75 persen dari populasi umum memiliki satu salinan APOE3, dan lebih dari setengah populasi umum memiliki dua salinan. Para ahli Alzheimer yang tidak terlibat dalam studi mengatakan bahwa mengklasifikasikan kondisi dengan dua salinan sebagai Alzheimer yang ditentukan secara genetik dapat memiliki implikasi signifikan, termasuk mendorong pengembangan obat di luar fokus utama profesi pada pengobatan yang menargetkan dan mengurangi beta-amiloid. Dr. Samuel Gandy, seorang peneliti Alzheimer di Mount Sinai di New York, yang tidak terlibat dalam studi, mengatakan bahwa pasien dengan dua salinan APOE4 menghadapi risiko keamanan yang jauh lebih tinggi dari obat anti-beta-amiloid. Ketika Badan Pengawas Obat dan Makanan menyetujui obat anti-beta-amiloid Leqembi tahun lalu, diperlukan peringatan kotak hitam pada label yang mengatakan bahwa obat dapat menyebabkan “peristiwa serius dan mengancam nyawa” seperti pembengkakan dan pendarahan di otak, terutama bagi orang dengan dua salinan APOE4. Beberapa pusat perawatan memutuskan untuk tidak menawarkan Leqembi, injeksi intravena, kepada pasien-pasien seperti itu. Dr. Gandy dan para ahli lainnya mengatakan bahwa mengklasifikasikan pasien ini sebagai memiliki bentuk genetik Alzheimer yang berbeda akan menumbuhkan minat dalam pengembangan obat yang aman dan efektif bagi mereka dan menambah urgensi pada upaya saat ini untuk mencegah penurunan kognitif pada orang yang belum mengalami gejala. “Daripada mengatakan kita tidak memiliki apapun untuk Anda, mari kita cari uji klinis,” kata Dr. Gandy, menambahkan bahwa pasien-pasien seperti itu harus dimasukkan dalam uji coba pada usia yang lebih muda, mengingat seberapa awal patologi mereka dimulai. Selain mencoba mengembangkan obat, beberapa peneliti sedang menjelajahi pengeditan gen untuk mengubah APOE4 menjadi varian yang disebut APOE2, yang tampaknya melindungi terhadap Alzheimer. Pendekatan terapi gen lain yang sedang diteliti melibatkan menyuntikkan APOE2 ke otak pasien. Studi baru ini memiliki beberapa keterbatasan, termasuk kekurangan keberagaman yang mungkin membuat temuan tersebut kurang dapat digeneralisasi. Sebagian besar pasien dalam studi memiliki keturunan Eropa. Meskipun dua salinan APOE4 juga sangat meningkatkan risiko Alzheimer di etnis lain, tingkat risiko berbeda, kata Dr. Michael Greicius, seorang ahli saraf di Sekolah Kedokteran Universitas Stanford yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut. “Satu argumen penting melawan interpretasi mereka adalah bahwa risiko penyakit Alzheimer pada homozigot APOE4 bervariasi secara substansial di berbagai warisan genetik,” kata Dr. Greicius, yang menulis sebuah studi yang menemukan bahwa orang kulit putih dengan dua salinan APOE4 memiliki risiko 13 kali lebih tinggi daripada orang kulit putih dengan dua salinan APOE3, sedangkan orang kulit hitam dengan dua salinan APOE4 memiliki risiko 6,5 kali lebih tinggi daripada orang kulit hitam dengan dua salinan APOE3. “Ini memiliki implikasi penting ketika memberi nasihat kepada pasien tentang risiko genetik berbasis keturunan mereka untuk penyakit Alzheimer,” katanya, “dan juga mengacu pada beberapa genetika dan biologi yang belum ditemukan yang diduga mendorong perbedaan risiko yang besar ini.” Menurut pemahaman genetik saat ini tentang Alzheimer, kurang dari 2 persen kasus dianggap disebabkan secara genetik. Sebagian pasien tersebut mewarisi mutasi dalam salah satu dari tiga gen dan bisa mengalami gejala sedini usia 30-an atau 40-an. Orang lain adalah orang dengan sindrom Down, yang memiliki tiga salinan kromosom yang mengandung protein yang sering menyebabkan apa yang disebut penyakit Alzheimer terkait sindrom Down. Dr. Sperling mengatakan bahwa perubahan genetik dalam kasus-kasus itu diyakini mempercepat penumpukan beta-amiloid, sementara APOE4 diyakini mengganggu pembersihan penumpukan beta-amiloid. Menurut proposal peneliti, memiliki satu salinan APOE4 akan terus dianggap sebagai faktor risiko, tidak cukup untuk menyebabkan Alzheimer, kata Dr. Fortea. Tidak biasa bagi penyakit untuk mengikuti pola genetik itu, yang disebut “semidominan,” dengan dua salinan varian menyebabkan penyakit, tetapi satu salinan hanya meningkatkan risiko, kata para ahli. Rekomendasi baru ini akan memunculkan pertanyaan apakah orang harus diuji untuk menentukan apakah mereka memiliki varian APOE4. Dr. Greicius mengatakan bahwa sampai ada pengobatan bagi orang dengan dua salinan APOE4 atau uji coba terapi untuk mencegah mereka mengalami demensia, “Rekomendasi saya adalah jika Anda tidak memiliki gejala, Anda pasti tidak boleh mengetahui status APOE Anda.” Dia menambahkan, “Ini hanya akan menyebabkan duka saat ini.” Menemukan cara untuk membantu pasien-pasien ini tidak bisa datang cukup cepat, kata Dr. Sperling, menambahkan, “Individu-individu ini putus asa, mereka sering melihatnya pada kedua orangtuanya dan benar-benar membutuhkan terapi.”
